Zespół Doose - padaczka z napadami miokloniczno-atonicznymi

Zespół Doose, to rzadko występująca padaczka wieku wczesno-dziecięcego, która charakteryzuje się szerokim wachlarzem rodzajów napadów, w tym napadami mioklonicznymi i atonicznymi, atonicznymi oraz uogólnionymi toniczno-klonicznymi. Napady pojawiają się u dzieci pierwotnie uważanych za zdrowe i normalnie rozwijające się. Po napadach mogą następować tzw. ataki padania (ang. drop attacs), które prowadzą do upadków i urazów, a także napady nieświadomości. Wystąpienie zespołu Dosse może skutkować opóźnieniem rozwoju lub regresem nabytych już umiejętności. U niektórych dzieci zgłaszano też cechy autystyczne, a także mimowolne ruchy ataktyczne (niezborne). W leczeniu stosuje się farmakoterapię przeciwpadaczkową, a także dietę ketogenną i stymulację nerwu błędnego. Padaczka z napadami mioklonicznymi-atonicznymi została po raz pierwszy opisana przez dr Hermana Doose'a z Niemiec w 1970 roku.

Warto przeczytać: Padaczka - przyczyny, klasyfikacja, rodzaje napadów i objawy

Synonimy:

• ang. Doose syndrome - zespół Dosse
• ang. EMAS - Epilepsy with myoclonic-astatic seizures - padaczka z napadami mioklonicznymi-astatycznymi,
• ang. MAE - Epilepsy with myoclonic-atonic seizures - padaczka miokloniczno-atoniczna.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
615369 616421 618587	1942	G40.4 ICD-11: 8A61.22

Rozpowszechnienie

Zespół Doose stanowi 1-2% padaczek dziecięcych, a współczynnik zachorowań mężczyzn do kobiet wynosi 2,7 -3,1: 1 (co oznacza, że częściej chorują chłopcy). 

Przyczyny i dziedziczenie

W większości przypadków zespołu Doose, etiologia pozostaje nieznana i podejrzewa się wielogenowy model dziedziczenia. Do najczęściej zgłaszanych przyczyn monogenowych zaliczają się warianty i mutacje następujących genów:

• SLC6A1 (3p25.3), 
• CHD2 (15q26.1), 
• AP2M1 (10q23.2)
• SLC2A1 (1p34.2), 
• SCN1A (2q24.3), 
• SYNGAP1 (6p21.32), 
• KCNA2 
• NEXMIF (Xq13.3)/KIAA2022.

Zespół padaczkowy Doose jest uważany za część grupy genetycznych padaczek z drgawkami gorączkowymi plus (ang. genetic epilepsies with febrile seizures plus, GEFS+).

Objawy i diagnostyka

Na ogół pierwsze objawy choroby występują we wczesnym dzieciństwie (między 2. a 11. rokiem życia, ze szczytem zachorowań w wieku 3-4 lat).  Ilość i stopień nasilenia zespołu Doose jest zmienny. Każdy pacjent choruje inaczej. Ponad połowa dzieci najpierw doświadcza uogólnionego napadu toniczno-klonicznego związanego z wystąpieniem gorączki (20% pacjentów) lub bez gorączki. W ciągu kolejnych dni lub miesięcy pojawiają się następne napady padaczkowe - miokloniczne, atoniczne i/lub miokloniczno-atoniczne oraz nietypowe napady nieobecności, aż do tzw. „fazy burzliwej” ang. stormy phase. Faza burzliwa to określenie wzmożonej aktywności napadowej, kiedy napady stają się bardzo częste i bardzo różnorodne. Prowadzą do zaburzeń kognitywnych i encefalopatii, dlatego tak ważne jest wdrożenie agresywnego leczenia przeciwpadaczkowego.

Napad mioklonimzno-atoniczny składa się z szarpnięć mioklonicznych mięśni proksymalnych (zrywania grup mięśni bliższych korpusu ciała), po których następuje faza atoniczna (osłabienia, zwiotczenia mięśni). U niektórych pacjentów mogą wystąpić krótkie napady toniczne (napięcia ciała). U dzieci z zespołem Doose, często obserwuje się niedrgawkowy stan padaczkowy z epizodami senności, zaburzeniami chodu i nieregularnymi miokloniami, które mogą trwać od kilku godzin do kilku dni.

Większość dzieci u których wystąpi MAE, wcześniej normalnie się rozwija. Następnie rozwój ulega zatrzymaniu lub też regresji (cofanie się zdobytych umiejętności). Oprócz napadów padaczkowych często opisywano: 

• zaburzenie deficytu uwagi z nadpobudliwością,
• niepełnosprawność umysłową,
• trudności z nawiązywaniem relacji międzyludzkich.

Sporadycznie stwierdzano zaburzenia emocjonalne, behawioralne, autystyczne, ataksję, napady proste gorączkowe, drżenie, nietypowe cechy twarzy (szeroko rozstawione nozdrza, zadarty czubek nosa, szeroka lub długa rynienka podnosowa, łysienie czołowe, mikrocefalia, mikroftalmia, wydatne czoło, syndaktylia, wydatna warga dolna, cienka warga górna, grube skrzydełka nosa, szerokie usta), czy objawy piramidowe. Rzadko notowano opóźnienie rozwoju mowy i języka, encefalopatię padaczkową, napady ogniskowe, całościowe zaburzenia rozwojowe, hipotonię mięśniową, niestabilny chód, napady zgięciowe, czy przedwczesne powstawanie zmarszczek. 

Przeczytaj także: Zespół Westa - napady zgięci owe, napady typu "ukłonu ludzi Wschodu"

Aby potwierdzić zespół Doose, należy przeprowadzić wywiad chorobowy z rodzicami dziecka, dokonać opisu objawów napadów (film video, relacja świadków napadu), przeprowadzić badanie neurologiczne i elektroencefalograficzne. W początkowej fazie, zapis EEG może niczego nie wykazywać, albo pojawi się spowolnienie aktywności lub uogólnione wyładowania fali szczytowej o częstotliwości 2-3HZ. Aby sklasyfikować rodzaj napadów (miokloniczne, atoniczne, miokoloniczno-atoniczne) należy przeprowadzić video-EEG z elektromiogramem mięśni naramiennych oraz szyi. Napady przebiegające z atonią mogą powodować upadki. W razie potrzeby wykonywane są także badania neuroobrazowe (w przypadku zespołu Doose nie obserwuje się zmian).  

Przeczytaj także: Jak diagnozować padaczkę?

Zmiany w EEG u pacjenta z zespołem Doose
https://www.epilepsy.com/what-is-epilepsy/syndromes/myoclonic-atonic-epilepsy-doose-syndrome

Diagnostyka różnicowa padaczki mlokloniczno-atonicznej polega na wykluczeniu chorób o podobnym przebiegu, takich jak:

• choroby metaboliczne,
• ceroidolipofuscynoza neuronalną typu 2
• zespół Dravet,
• inne padaczki miokloniczne niemowląt,
• zespół Lennoxa-Gastauta.

Diagnostyka genetyczna jest przeprowadzana w celu różnicowania z innymi genetycznie uwarunkowanymi padaczkami. Pacjenci ze zidentyfikowanym wariantem de novo, a także rodziny ze znaną mutacją genetyczną mogą skorzystać z poradnictwa genetycznego.

Przeczytaj także: Leczenie padaczki - leki i neurochirurgia

Możliwości leczenia

Nie ma leczenia przyczynowego zespołu Doose. Strategie leczenia obejmują farmakoterapię przeciwpadaczkową, dietę ketogenną, postępowanie chirurgiczne, a także metody alternatywne. Nawet u dzieci z korzystnym przebiegiem klinicznym napady mogą być początkowo oporne na leki przeciwpadaczkowe. Zalecanymi są leki o szerokim spektrum działania przeciwpadaczkowego. Są one dobierane w zależności od rodzaju napadu:

• uogólnione napady toniczno-kloniczne, miokloniczne i atoniczne miokloniczne są zwykle leczone kwasem walproinowym/dwuwalproinowym, lamotryginą, lewetyracetamem, topiramatem, zonisamidem, rufinamidem, klobazamem i felbamatem;
• napady nieświadomości są zazwyczaj leczone etosuksymidem, kwasem walproinowym/dwuwalproinowym lub lamotryginą.

Stosowane są także steroidy i benzodiazepiny.

UWAGA: Wigabatryna i blokery kanałów sodowych, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, wigabatryna lub fenytoina, są przeciwwskazane, ponieważ nasilają napady padaczkowe. 

Dieta ketogenna jest najskuteczniejszą terapią w padaczce miokloniczno-atonicznej (uzyskuje się redukcję ponad połowy napadów wśród 50-90% chorych) i jest zalecana, gdy zawiodą leki przeciwpadaczkowe pierwszego rzutu. 

Przeczytaj także: Dieta ketogenna w pigułce

Nieliczna grupa pacjentów została poddana leczeniu operacyjnemu padaczki w przebiegu zespołu Doose. Wykonywano wówczas kalozotomię (przecięcie spoidła wielkiego) oraz implantację stymulatora nerwu błędnego. Stymulacja nerwu błędnego nie u wszystkich pacjentów okazała się skuteczna.

Postępowanie w razie przedłużającego się napadu padaczkowego u dziecka z zespołem Doose, polega na ochronie przed urazami i przerwaniu napadu zleconym przez lekarza lekiem. Na ogół jest to diazepam podawany doodbytniczo lub donosowo czy podjęzykowo. Jeśli napad mimo wdrożonego diazepamu nie ustaje lub w przypadku podejrzenia stanu padaczkowego bez drgawek (gdy dziecko ma zaburzenia świadomości, senność, niestabilność, ślinotok i drgawki w obrębie twarzy, rąk lub nóg), należy wezwać pogotowie ratunkowe.

Jako terapię adjuwantową w leczeniu padaczki z napadami miokllnicznymi i atonicznymi proponuje się terapię kannabidiolem (CBD), pochodzącym z konopii siewnych. Wykazano długoterminowe bezpieczeństwo i podobną skuteczność podawania CBD (Epidiolex) pacjentom z padaczką oporną na leczenie związaną z zaburzeniem niedoboru CDKL5, a także zespołami Aicardi, Dup15q i Doose. 

Rokowanie u pacjentów z zespołem Doose jest zmienne. Możliwe jest uzyskanie całkowitej remisji napadów po kilku latach leczenia, ale też istnieje ryzyko utrzymywania się padaczki lekoopornej oraz wystąpienie niepełnosprawności umysłowej i fizycznej. Ponad połowa pacjentów rozwija się i utrzymuje niezaburzone funkcje poznawcze lub łagodne opóźnienie. Jeśli napady utrzymują się powyżej trzech lat, wówczas funkcje poznawcze i behawioralne ulegają zaburzeniu. Niekorzystne czynniki rokownicze obejmują: niedrgawkowe stany padaczkowe, napady toniczne, atypowe napady nieświadomości i encefalopatię padaczkową.

Opracowano na podstawie:

1. Oguni, Hirokazu. "Epilepsy with myoclonic-atonic seizures, also known as Doose syndrome: Modification of the diagnostic criteria." European Journal of Paediatric Neurology 36 (2022): 37-50.
2. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=891&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Syndrome-de-Doose&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Epilepsie-myoclono-astatique&title=Epilepsie%20myoclono-astatique&search=Disease_Search_Simple
3. https://rarediseases.org/gard-rare-disease/epilepsy-with-myoclonic-atonic-seizures/
4. https://doosesyndrome.org/
5. https://www.epilepsy.com/what-is-epilepsy/syndromes/myoclonic-atonic-epilepsy-doose-syndrome
Devinsky O, Verducci C, Thiele EA, Laux LC, Patel AD, Filloux F, Szaflarski JP, Wilfong A, Clark GD, Park YD, Seltzer LE, Bebin EM, Flamini R, Wechsler RT, Friedman D. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex®) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 2018 Sep;86:131-137. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.05.013. Epub 2018 Jul 11. PMID: 30006259.