Zespół Smitha-Lemliego-Opitza - skutek niedoboru cholesterolu

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza (SLOS) jest rzadką, uwarunkowaną genetycznie chorobą metaboliczną, należącą do grupy wrodzonych zaburzeń syntezy cholesterolu. U jego podłoża leży niedobór enzymu reduktazy 7-dehydrocholesterolu, co prowadzi do zaburzeń przekształcania 7-dehydrocholesterolu w cholesterol. W efekcie dochodzi zarówno do niedoboru cholesterolu, który pełni kluczową rolę w rozwoju organizmu, jak i do toksycznego nagromadzenia jego prekursorów.

Choroba ma charakter wieloukładowy i obejmuje liczne wady wrodzone, zaburzenia rozwoju psychoruchowego oraz nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu nerwowego. U wielu pacjentów obserwuje się także zaburzenia zachowania, w tym cechy ze spektrum autyzmu. W cięższych postaciach dochodzi do poważnych anomalii mózgu, takich jak holoprozencefalia (niepełny pozdział przodomózgowia na dwie półkule) czy niedorozwój ciała modzelowatego (połączenia między półkulami mózgu).

Synonimy

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza funkcjonuje w literaturze pod różnymi nazwami, które odnoszą się do tego samego zaburzenia metabolicznego. Najczęściej spotykane to:

zespół SLO (SLOS),
wrodzony niedobór reduktazy 7-dehydrocholesterolu,
zespół letalnych mnogich anomalii wrodzonych Rutledge’a.
zespół RSH (rzadziej - akronim historyczny pochodzący od inicjałów nazwisk pierwszych trzech pacjentów opisanych przez pediatrów Davida Smitha, Luca Lemliego i Johna Opitza w 1964 roku,
ang. Smith–Lemli–Opitz syndrome,

Numery w klasyfikacjach

ICD-10: Q87.1
OMIM: 270400
ORPHA: 818

Rozpowszechnienie

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza występuje z częstością szacowaną na około 1:20 000–1:60 000 żywych urodzeń, jednak w Europie Środkowej – w tym w Polsce – może być znacznie częstszy. Dane wskazują, że w populacji polskiej częstość nosicielstwa mutacji genu DHCR7 jest wysoka i wynosi nawet 1:26–1:32.

W niektórych analizach sugeruje się, że rzeczywista częstość choroby może być niedoszacowana ze względu na:

wczesne obumarcia płodów,
nierozpoznane łagodne postacie,
trudności diagnostyczne.

🇵🇱 Dlaczego SLOS jest częstszy w Polsce?

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza występuje w Polsce częściej niż w wielu innych krajach, co wiąże się z tzw. efektem założyciela. Oznacza to, że określone mutacje genu DHCR7 pojawiły się u przodków populacji i z biegiem pokoleń stały się stosunkowo częste.

Najlepiej poznanym przykładem jest mutacja p.Trp151X (W151X), która dominuje w Europie Środkowej, w tym w Polsce. Wysoka częstość jej występowania sprawia, że zwiększa się liczba nosicieli, a tym samym ryzyko urodzenia dziecka chorego.

Jednocześnie rzeczywista liczba pacjentów może być niższa niż wynikałoby to z danych genetycznych. Wynika to z faktu, że ciężkie postaci choroby często prowadzą do obumarcia płodu, a łagodniejsze formy mogą pozostawać nierozpoznane przez wiele lat. To sprawia, że SLOS jest w Polsce chorobą zarówno częstszą, jak i niedoszacowaną.

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza jest chorobą monogenową spowodowaną mutacjami w genie DHCR7, zlokalizowanym na chromosomie 11 (11q13.4). Gen ten koduje enzym reduktazę 7-dehydrocholesterolu, odpowiedzialną za ostatni etap syntezy cholesterolu – przekształcenie 7-dehydrocholesterolu (7DHC) w cholesterol.

Do tej pory opisano ponad 150 różnych wariantów patogennych w genie DHCR7. Najczęściej są to:

mutacje typu missense (zmiana jednego aminokwasu),
mutacje nonsensowne (prowadzące do przedwczesnego zakończenia syntezy białka),
mutacje splicingowe (błąd w instrukcji "montażu" kodowanego białka),
rzadziej delecje (utrata) lub insercje (dodanie fragmentu materiału genetycznego).

Rodzaj mutacji ma istotny wpływ na przebieg choroby. Warianty całkowicie znoszące aktywność enzymu (tzw. „null”) prowadzą do ciężkich, często letalnych - śmiertelnych - postaci SLOS, natomiast mutacje zachowujące częściową aktywność enzymatyczną wiążą się z łagodniejszym fenotypem.

Kluczowym mechanizmem patogenetycznym nie jest jedynie niedobór cholesterolu, ale również toksyczne działanie nagromadzonego 7-dehydrocholesterolu i jego utlenionych pochodnych (oksysteroli). Substancje te wykazują działanie neurotoksyczne i prooksydacyjne, co tłumaczy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz zaburzenia rozwoju.

Dodatkowo niedobór cholesterolu zaburza funkcjonowanie szlaków sygnałowych, szczególnie szlaku Sonic Hedgehog (SHH), który odgrywa kluczową rolę w rozwoju embrionalnym. To właśnie zaburzenia tego szlaku odpowiadają za powstawanie ciężkich wad wrodzonych, takich jak holoprozencefalia.

Objawy SLOS

Obraz kliniczny zespołu Smitha-Lemliego-Opitza jest bardzo zróżnicowany – od łagodnych postaci z niewielkimi dysmorfiami, po ciężkie, letalne formy choroby.

Już w okresie prenatalnym może wystąpić zahamowanie wzrastania płodu. Po urodzeniu dziecko prezentuje charakterystyczny zestaw cech dysmorficznych. Dysmorfie są jednym z kluczowych elementów obrazu klinicznego SLOS i często naprowadzają na rozpoznanie choroby. Ich nasilenie jest zmienne – od subtelnych cech do ciężkich wad wrodzonych. Koreluje też ze stopniem ciężkości zespołu.

Najczęstsze cechy dysmorficzne:

małogłowie (mikrocefalia), wąskie czoło
mała żuchwa (mikrognacja)
krótki, zadarty nos z przodopochylonymi nozdrzami
nisko osadzone, często zrotowane uszy
zmarszczki nakątne, opadanie powiek
wysokie lub rozszczepione podniebienie

Kończyny i skóra:

syndaktylia palców II i III stóp (zrośnięcie drugiego i trzeciego palca stopy - syndaktylia typu Y - które stanowi jedną z najbardziej charakterystycznych cech choroby).
polidaktylia
niedorozwój kciuka
zaburzenia linii papilarnych

Zmiany w obrębie oczu:

zaćma
zaburzenia siatkówki i nerwu wzrokowego
rzadziej niedorozwój tęczówki

Budowa ciała:

niska masa ciała
słabo rozwinięta tkanka tłuszczowa
krótka szyja
szeroko rozstawione brodawki sutkowe

Narządy płciowe (częściej u chłopców):

spodziectwo
wnętrostwo
micropenis

W przebiegu SLOS obserwuje się również:

ciężkie wady narządów wewnętrznych (serca, nerek, przewodu pokarmowego)
zaburzenia napięcia mięśniowego (początkowo wiotkość, później spastyczność)
problemy z karmieniem i przyrostem masy ciała
zaburzenia neurologiczne i rozwojowe

Rozwój psychoruchowy jest opóźniony, a u wielu pacjentów występują zaburzenia behawioralne, takie jak nadpobudliwość, agresja, autoagresja oraz cechy autyzmu. Charakterystyczna bywa także nadwrażliwość na bodźce, zwłaszcza światło i dźwięk.

Diagnostyka

Rozpoznanie zespołu Smitha-Lemliego-Opitza opiera się na połączeniu badań biochemicznych i genetycznych. Kluczowe znaczenie ma wykazanie: obniżonego poziomu cholesterolu oraz podwyższonego stężenia 7-dehydrocholesterolu.

Badania te wykonuje się z wykorzystaniem nowoczesnych metod, takich jak chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią mas (GC/MS). Ostateczne potwierdzenie choroby uzyskuje się w badaniu molekularnym poprzez identyfikację mutacji w genie DHCR7.

Diagnostyka prenatalna zespołu Smitha-Lemliego-Opitza jest możliwa i szczególnie zalecana w rodzinach obciążonych chorobą. Już w badaniach przesiewowych (test potrójny) może pojawić się obniżone stężenie estriolu, wynikające z zaburzeń syntezy cholesterolu.

W badaniu USG płodu można podejrzewać chorobę na podstawie obecności wad wrodzonych, takich jak zahamowanie wzrastania, wady serca czy anomalie kończyn.

Ostateczne rozpoznanie uzyskuje się w badaniach inwazyjnych (amniopunkcja lub biopsja kosmówki), które umożliwiają oznaczenie poziomu 7-dehydrocholesterolu oraz identyfikację mutacji w genie DHCR7.

Pułapki diagnostyczne

łagodne postacie mogą zostać przeoczone
niski cholesterol nie zawsze jest jednoznaczny
objawy mogą przypominać inne zespoły genetyczne

Możliwości leczenia

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza pozostaje chorobą nieuleczalną, a leczenie ma charakter objawowy i wspomagający. Kluczowym elementem terapii jest suplementacja cholesterolu, która ma na celu częściowe uzupełnienie jego niedoboru. Zasadnym jest wprowadzenie:

diety bogatej w cholesterol,
preparatów cholesterolowych,
leczenia powikłań narządowych,
intensywnej rehabilitacji.

Należy jednak podkreślić, że skuteczność suplementacji cholesterolu jest zmienna i nie zawsze prowadzi do poprawy rozwoju neurologicznego.

W ostatnich latach rośnie zainteresowanie terapiami celowanymi w SLOS. Badania koncentrują się na:

redukcji toksycznego działania 7-dehydrocholesterolu, a także modulacji szlaków metabolicznych i

terapii genowej.

Eksperymentalne podejścia terapeutyczne obejmują m.in.:

zastosowanie antyoksydantów ograniczających stres oksydacyjny,
modulację metabolizmu steroli,
próby terapii genowej.

Choć wyniki badań przedklinicznych są obiecujące, metody te nie są jeszcze dostępne w rutynowej praktyce klinicznej.

Rokowanie

Rokowanie w zespole Smitha-Lemliego-Opitza zależy od ciężkości postaci choroby. W najcięższych przypadkach dochodzi do zgonu w okresie prenatalnym lub wczesnym dzieciństwie. W łagodniejszych postaciach możliwe jest przeżycie do wieku dorosłego, jednak pacjenci wymagają stałej opieki specjalistycznej.

FAQ

Czy SLOS można wyleczyć?

Nie – obecnie leczenie ma charakter objawowy.

Czy każde dziecko chore wygląda tak samo?

Nie – spektrum choroby jest bardzo szerokie.

Czy można wykryć chorobę przed urodzeniem?

Tak – istnieje diagnostyka prenatalna.

Czy dieta ma znaczenie?

Tak – suplementacja cholesterolu jest podstawą terapii, choć jej efekty są różne.

Gdzie można uzyskać wsparcie?

W Polsce funkcjonują inicjatywy wspierające rodziny dzieci z zespołem Smitha-Lemliego-Opitza, w tym społeczność znana jako „SLO SLOdzaki”. Jest to oddolna grupa wsparcia, która skupia rodziców i opiekunów dzieci z SLOS. Umożliwia wymianę doświadczeń, dzielenie się wiedzą praktyczną oraz wzajemne wsparcie emocjonalne. W chorobach rzadkich, gdzie dostęp do informacji bywa ograniczony, takie społeczności odgrywają ogromną rolę w codziennym funkcjonowaniu rodzin oraz w budowaniu poczucia, że nie są same z problemem.

Take home message

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza to choroba metaboliczna wynikająca z zaburzeń syntezy cholesterolu, o bardzo szerokim spektrum objawów – od łagodnych postaci po ciężkie wady letalne. Wczesne rozpoznanie i właściwa opieka wielospecjalistyczna mają kluczowe znaczenie dla jakości życia pacjentów.

Znieczulanie dzieci z zespołem Smitha-Lemliego-Opitza

Znieczulenie ogólne u pacjentów z SLOS wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnego podejścia, ponieważ choroba obejmuje wiele układów i może wiązać się z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Kluczowym problemem jest zaburzony metabolizm cholesterolu, który wpływa na funkcjonowanie błon komórkowych, układu nerwowego oraz odpowiedź organizmu na stres.

Pacjenci często prezentują wady anatomiczne, zwłaszcza w obrębie twarzoczaszki, takie jak mikrognacja czy rozszczepy podniebienia, co może utrudniać intubację i zabezpieczenie dróg oddechowych. Dodatkowo obecność wad serca zwiększa ryzyko powikłań krążeniowych w trakcie znieczulenia.

Istotnym elementem przygotowania do zabiegu jest dokładna ocena stanu ogólnego dziecka, w tym funkcji serca, układu oddechowego oraz poziomu elektrolitów i glukozy. Należy unikać długotrwałego głodzenia, ponieważ pacjenci z SLOS są bardziej podatni na stres metaboliczny.

W trakcie znieczulenia konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów życiowych, a także ostrożne stosowanie leków działających na ośrodkowy układ nerwowy. Niektóre doniesienia wskazują na zwiększoną wrażliwość pacjentów na leki sedacyjne i anestetyczne, dlatego dawki powinny być dostosowywane indywidualnie.

Postępowanie pooperacyjne również wymaga uwagi, szczególnie w zakresie kontroli oddechu, poziomu świadomości oraz ryzyka powikłań neurologicznych. Z uwagi na złożoność choroby, znieczulenie dzieci z SLOS powinno być przeprowadzane w ośrodkach posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z chorobami rzadkimi.

🧬 O autorze:

Katarzyna Ziaja – od 2012 roku zajmuje się tematyką chorób rzadkich. Tworzy treści oparte na aktualnej wiedzy medycznej oraz publikacjach naukowych, aby w przystępny sposób wyjaśniać złożone zagadnienia zdrowotne. Więcej informacji: https://chorobyrzadkie.blogspot.com/p/o-nas.html

Źródła:

Kozera N, Śmigiel R, Rozensztrauch A. Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS)—Case Description and the Impact of Therapeutic Interventions on Psychomotor Development. Journal of Clinical Medicine. 2025; 14(23):8569. https://doi.org/10.3390/jcm14238569
Nowaczyk MJM, Wassif CA. Smith-Lemli-Opitz Syndrome. 1998 Nov 13 [Updated 2020 Jan 30]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
Olczak-Kowalczyk D, Witt-Porczyk A, Piekoszewska-Ziętek P, Krajewska-Walasek M. Smith–Lemli–Opitz Syndrome: Oral Characteristics and Risk Factors for Caries Development. Biomedicines. 2025; 13(3):574. https://doi.org/10.3390/biomedicines13030574
Kaja E, Lejman A, Sielski D et all.The Thousand Polish Genomes Project’-a national database of Polish variant allele frequencies. bioRxiv 2021.07.07.451425; doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.07.451425
Porter, F. Smith–Lemli–Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet 16, 535–541 (2008). https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.10
Choi PT, Nowaczyk MJ. Anesthetic considerations in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Can J Anaesth. 2000 Jun;47(6):556-61. doi: 10.1007/BF03018947. PMID: 10875719.
Govindarajan SR, Khanna P, Bhalla AP, Kumar A. Smith-Lemli-Opitz-syndrome: How different is the anesthetic technique? Saudi J Anaesth. 2014 Jul;8(3):440-2. doi: 10.4103/1658-354X.136653. PMID: 25191210; PMCID: PMC4141408.
Matveevskii A, Berman L, Sidi A, Gravenstein D, Kays D. Airway management of patient with Smith-Lemli-Opitz syndrome for gastric surgery: case report. Paediatr Anaesth. 2006 Mar;16(3):322-4. doi: 10.1111/j.1460-9592.2005.01685.x. PMID: 16490099.

Ważna informacja:

Artykuł ma charakter informacyjny i nie zastępuje konsultacji z lekarzem.

Choroby rzadkie