Zespół Wiedemanna-Steinera

Zespół Wiedemanna-Steinera to rzadko występujący zespół chorobowy, który charakteryzuje się opóźnieniem rozwojowym, zmianami w wyglądzie zewnętrznym jak np. hipertrichoza łokci i dysmorfie twarzowe, niski wzrost, a także obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia). Mutacja genetyczna odpowiedzialna za pojawienie się zespołu jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Na chwilę obecną jest to choroba niewyleczalna, ale proponowane są terapie wspierające i podtrzymujące. Dzieci z zespołem Wiedemanna-Steinera wymagają stałej opieki osób dorosłych.

Synonimy:

• ang. Wiedemann-Steiner syndrome (WDSTS) - zespół Wiedemanna-Steinera,
• ang. Hairy elbows, short stature, facial dysmorphism, and developmental delay - owłosione łokcie, niski wzrost, dysmorfizm twarzowy i opóźnienie rozwoju,
• ang. Wiedemann Grosse Dibbern syndrome - zespół Wiedemanna Grosse Dibbern,
• ang. Hypertrichosis-short stature-facial dysmorphism-developmental delay syndrome - zespół hipertrichoza-niskorosłość-dysmorfizm twarzowy-opóźnienie rozwoju.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
605130	319182	Q87.1

Rozpowszechnienie: <1 / 1 000 000.

Przyczyny i dziedziczenie

Za wystąpienie zespołu odpowiadają mutacje heterozygotyczne w genie MLL znanym też jako KMT2A. Większość z mutacji pojawia się de novo, na poziomie gamet, czyli tylko w komórkach jajowych lub plemnikach bądź zaraz po poczęciu.

Gen MLL jest zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 11, locus: 11q23. Zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania koaktywatora transkrypcji (ang.  transcriptional coactivator), który odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów podczas wczesnego rozwoju i hematopoezie, czyli tworzeniu się krwinek.

Kodowane białko zawiera liczne konserwatywne domeny funkcjonalne, z których domena SET jest odpowiedzialna za aktywność metyltransferazy histonu H3 lizyny 4 (ang.  histone H3 lysine 4 (H3K4) methyltransferase), pośrednicząca w przemianach chromatyny związanych z epigenetyczną aktywacją transkrypcji (przepisywanie informacji genetycznej z DNA na RNA). Białko to jest przetwarzane przez enzym znany jako taspaza 1 na dwa fragmenty: MLL-C i MLL-N, które następnie ponownie się łączą i gromadzą w różnych kompleksach wielobiałkowych, regulując transkrypcję konkretnych genów docelowych, w tym wielu genów HOX (geny homeotyczne istotne dla rozwoju). Wielokrotne translokacje chromosomowe związane z genem MLL są przyczyną niektórych ostrych białaczek limfatycznych i szpikowych. 

W przypadku genu MLL opisywany jest splicing alternatywny, skutkujący różnymi wariantami transkrypcji. Splicing alternatywny to zjawisko genetyczne polegające na uzyskiwaniu z jednego genu kilku produktów. Zachodzi po zakończeniu transkrypcji, czyli procesu "przepisywania" informacji genetycznej zapisanej w DNA do RNA, określanej jako "tymczasowa kopia" informacji. Kopia ta jest wykorzystywana przez komórki jako instrukcje dla prawidłowego wytworzenia określonego białka. Dzięki splicingowi wspomniane RNA jednego genu jest opracowywane enzymatycznie na kilka sposobów, co zaowocuje powstaniem np. kilku różnych białek.

Objawy zespołu

Fenotyp zespołu Wiedemanna-Steinera jest zmienny, a pierwsze objawy są możliwe do zaobserwowania w okresie noworodkowym i niemowlęcym. Do cech głównych zespołu zaliczamy opóźnienie rozwoju widoczne w pierwszych latach życia (mogące się wyrównać wraz z wiekiem, niejednokrotnie opóźnienie mowy), łagodną do umiarkowanej niepełnosprawność intelektualną, niski wzrost, a także następujące cechy dysmorficzne:

A - cechy dysmorficzne w zespole Wiedemanna-Steinera; B - hipertrichoza łokcia [4]

• owłosienie łokci ang. hypertrichosis cubiti,
• w obrębie twarzy: szerokie rozstawienie oczu (hiperteloryzm), długie rzęsy, grube brwi; dolnoskośne (skośne na zewnątrz), wąskie, długie szpary powiekowe; szeroki grzbiet nosa, szeroka końcówka nosa, długa rynienka podnosowa; okrągła, płaska twarz.

Dodatkowo może występować obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia), przetrwały przewód tętniczy, małe ręce (krótkie, stożkowate palce, klinodaktylia, syndaktylia) i stopy, klatka piersiowa lejkowata, nadmierne owłosienie na plecach, zaburzenia zachowania, agresja, chód na szerokiej podstawie, agenezja ciała modzelowatego, cechy autystyczne, nadaktywność, płytki sen i napady padaczkowe.

Proces diagnostyczny i różnicowanie

Dziecko wymaga konsultacji specjalistów: pediatry, genetyka, neurologa, psychiatry, psychologa, fizjoterapeuty, terapeuty zajęciowego i pedagoga. Rozpoznanie stawia się identyfikując objawy kliniczne i potwierdza badaniami genetycznymi (badanie genu MLL, sekwencjonowanie całoeksomowe).

W diagnostyce różnicowej warto wziąć pod uwagę:

• atypowy zespół Kabuki, który jest spowodowany przez mutacje w KMT2D lub KDM6A
• zespół Cornelli de Lange.

Możliwości leczenia

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku zespołu Wiedemanna-Steinera. Jest to zespół niewyleczalny, ale możliwe jest prowadzenie leczenia wspierającego zdrowie i funkcjonowanie oraz podtrzymujące. Zalecana jest rehabilitacja ruchowa, terapia logopedyczna, a także edukacja specjalna. Z powodu hipotonii i możliwych problemów z karmieniem, okazuje się konieczne uzupełnienie niedoborów kalorii oraz substancji odżywczych.

Na podstawie:

1. KMT2A lysine methyltransferase 2A. Gene ID: 4297, updated on 3-Sep-2017
2. Wiedemann-Steiner syndrome. Orphanet. Dostęp z dn. 12.09.2017
3. Wiedemann-Steiner syndrome. OMIM. Ostatnia weryfikacja: 07/09/2016
4. Jones W.D. et all. De novo mutations in MLL cause Wiedemann-Steiner syndrome. Am J Hum Genet. 2012 Aug 10;91(2):358-64.
5. Wiedemann-Steiner syndrome: Novel pathogenic variant and review of literature. Anjali Aggarwal, David F. Rodriguez. European Journal of Medical Genetics, 2017-06-01, Volume 60, Issue 6, Pages 285-288, Copyright © 2017 Elsevier Masson SAS