Zespół Dravet - ciężka miokoloniczna padaczka niemowląt

Zespół Dravet to jedna z poważniejszych, uwarunkowanych genetycznie encefalopatii (uszkodzenie mózgu) przybierająca postać lekoopornej padaczki u dzieci. Należy do kanałopatii, czyli zaburzeń polegających na dysfunkcji kanałów jonowych. Charakteryzuje się występowaniem napadów toniczno-klonicznych i mioklonicznych u początkowo zdrowych, prawidłowo rozwijających się dzieci. Napady padaczkowe najczęściej są indukowane  przez gorączkę i mogą doprowadzić do deficytów poznawczych oraz ruchowych. Istotna jest wczesna diagnostyka, by wdrożyć właściwe leczenie. Bowiem w przypadku zespołu Dravet obserwuje się oporność terapeutyczną na leki blokujące kanały sodowe np. fenytoinę i karbamazepinę. Zastosowanie tych leków może przyczyniać się również do pogorszenia zdrowia pacjenta i wystąpienia stanu padaczkowego.

Inne nazwy choroby:

• ang. Dravet Syndrome, DS - zespół Dravet, 
• ang.  Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEI - ciężka miokloniczna padaczka niemowląt.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHANET	ICD-10
607208 612164 615744	33069	G40.4

Rozpowszechnienie: 1:20 000 – 1:40 000 żywych urodzeń

Przyczyny i dziedziczenie

SCN1A (ang. sodium voltage-gated channel alpha subunit 1) jest genem zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu 2, w pozycji 24.3 (2q24.3), który koduje podjednostkę alfa-1 napięciowo zależnego kanału sodowego NaV1.1.

Gen GABRG2 (ang. gamma-aminobutyric acid type A receptor gamma2 subunit), jest zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 5, w pozycji 34 (5q34). Koduje receptor dla kwasu gamma aminomasłowego, który jest głównym neurotransmiterem hamującym obecnym w mózgu.

SCN2A (ang. sodium voltage-gated channel alpha subunit 2) to gen zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 2, w pozycji 24.3 (2q24.3) i zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania podjednostki 2 alfa napięciowo zależnych kanałów sodowych NaV1.2.

Gen SCN9A (ang. sodium voltage-gated channel alpha subunit 9), znajduje się na ramieniu długim chromosomu 2, w pozycji 24.3. Koduje podjednostkę 9 alfa kanałów sodowych, określanych jako NaV1.7.

GABRA1 (ang. gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha1 subunit) jest genem zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu 5, w pozycji 34 (5q34). Zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania podjednostki alfa-1 receptora kwasu gamma aminomasłowego A.

Gen PCDH19 (ang. protocadherin 19) zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu X, w pozycji 22.1 (Xq22.1) i koduje białko należące do podklasy delta-2 protokadhedryn z nadrodziny kadheryn. 

STXBP1 (ang. syntaxin binding protein 1), jest genem, który znajduje się na ramieniu długim chromosomu 9, w pozycji 34.11 (9q34.11). Zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka 1 wiążącego syntaksynę.

Wszystkie z powyższych mutacji mogą być przyczyną zespołu Dravet, jednak najczęściej stwierdza się je w genie SCN1A (85% przypadków), a następnie w genie PCDH19 (5% chorych). U pozostałych 10% pacjentów przyczyny zespołu są nieznane, ale dotychczasowe badania wskazują na istotny udział mutacji GABRG2, SCN2A, SCN9A, GABRA1 i STXBP1 w etiologii zaburzenia. Mutacje zwykle pojawiają się de novo, ale w 5-10% występują rodzinnie. Są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący

Objawy i diagnostyka

Spektrum objawów zespołu jest różnie nasilone; od braku symptomów, przez napady związane z gorączkami, po bardziej wyraziste cechy zespołu. Oto zasadnicze objawy zespołu Dravet:

1. Początek objawów przed pierwszym rokiem życia.
2. Mutacja w genie SCN1A (rzadziej w genach: SCN9A, SCN2B, PCDH19, GABRG2, a także dwie nowo odkryte mutacje w genach: GABRA1 i STXBP1).
3. Pierwsze EEG zazwyczaj jest w normie, kolejne - około 4. roku życia - nieprawidłowe. Badania metaboliczne w normie. Rezonans magnetyczny głowy w normie.
4. Wczesne objawy są na ogół przedłużającymi się drgawkami gorączkowymi lub stanem padaczkowym (napad trwa dłużej niż pół godziny).
5. Czynniki wywołujące napad: nieznaczny wzrost temperatury ciała, nagłe wahania temperatury, ciepła kąpiel, wysiłek fizyczny, szczepionki, choroby, wzburzenia emocjonalne, migające światło, patrzenie na wzory geometryczne.
6. Połowicze napady konwulsji, miokloniczne, uogólnione toniczno-kloniczne, "nieobecności", nietypowe napady nieświadomości i niedrgawkowe napady z lub bez gorączki, pojawiające się w miarę przybywania lat ("napad mrugającego oka", który może być napadem mioklonicznym lub atypowej nieświadomości, powszechnie występujący u małych dzieci; przedłużające się napady padaczkowe, stan padaczkowy, niekonwulsyjny stan padaczkowy; napady są oporne na leczenie i konieczne bywa stosowanie kilku leków). Napady mogą występować także w nocy.
7. Napady typu obtundation status (obniżonej czujności), co oznacza niekonwulsyjne napady padaczkowe z zaburzeniami świadomości o zmiennym czasie trwania; od godzin, do dni; obecne są zmiany w EEG
8. Niemowlęta przed występowaniem napadów rozwijają się typowo.
9. Około drugiego roku życia obserwuje się opóźnienie i cofnięcie rozwoju - w różnym stopniu. Powszechne stają się zaburzenia koncentracji, zachowania, autystyczne i snu.
10. Bolesne zaburzenia ortopedyczne wynikające z niskiego napięcia mięśniowego, pronacji (rotacja wewnętrzna) i nieprawidłowego chodu.
11. Z biegiem czasu pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) i drżenie (tremor).
12. Śmiertelność w przebiegu choroby wynosi 20% (główne przyczyny: upadki i urazy oraz SUDEP - Sudden Unexplained Death in Epilepsy, czyli nagła niewyjaśniona śmierć podczas padaczki)
13. Umiarkowane lub znaczne deficyty umysłowe.
14. Możliwa nieprawidłowa reakcja na leki przeciwpadaczkowe w postaci zwiększeniem ilości i natężenia napadu (dotyczy leków: Tegretol / Carbamazepine, Sabril / Vigabatrin, Lamitrin / Lamotrygine, Luminalum / Phenobarbital).

Zespół Dravet należy różnicować z:

• ciężką wieloogniskową padaczką niemowlęcą (ang. severe infantile multifocal epilepsy, SIMFE),
• łagodną padaczką miokloniczną (ang. benign myoclonic epilepsy, BME),
• zespołem Lennoxa-Gastauta (ang. Lennox–Gastaut syndrome, LGS),
• padaczką miokloniczno-astatyczną (ang. myoclonic-astatic epilepsy, MAE)

Badania genetyczne: 

Analiza sekwencji kodującej 7 genów

Analiza sekwencji kodującej SCN1A

MLPA

Proponowane leczenie

U dzieci ze zdiagnozowanym zespołem Dravet należy unikać leków blokujących kanały sodowe, takich jak:

• fenytoina (Phenytoinum WZF)
• fosfenytoina 
• karbamazepina (Tegretol) 
• oxcarbazapine (Trileptal) 
• lamotrygina (Lamotrix, Lamitrin, Lamiplet, Smyla, Trogine, Plexxo, Lamexim, Lameptil, Danoptin, Epitrigine, Lamox, Lamotrigine)
• wigabatryna (Sabril)
• rufinamid 
• tiagabina
  

Fenytoina lub fosfenytoina zwykle są podawane na oddziale ratunkowym w czasie długotrwałego napadu padaczkowego, ale trzeba ich unikać w pierwszej pomocy u dzieci z zespołem Dravet.

Rodzice powinni zostać poinformowani przez lekarza prowadzącego, w jaki sposób skutecznie obniżać gorączkę oraz otrzymać pisemną instrukcję pierwszej pomocy w przypadku drgawek przedłużających się powyżej pięciu minut - dla pracowników oddziałów ratunkowych (unikanie wyżej wymienionych leków). W oddziale ratunkowym może być potrzebne monitorowanie EEG, aby ustalić czy dziecko przechodzi niedrgawkowy napad padaczkowy.

Według badań klinicznych najskuteczniejszymi w zespole Dravet są leki oddziałujące na receptory GABA: kwas walproinowy (Depakine, Orfiril, ValproLek, Absenor, Convulex, Dipromal), klobazam (Frisium) i stiripentol. Kolejne leki mogące okazać się skuteczne to: topirimat (Topamax,Toramat, Topiramax, Eduran, Epiramat, TopiLek, Topigen, Epiramat, Etopro, Epitoram, Symtopiram), zonisamid (Zonegran), lewetyracetam (Keppra), a także umiejętnie prowadzona dieta ketogenna. Pomocne mogą okazać się także: felbamat, etosuksymid oraz bromki. Jednak ich skuteczność nie jest równa kombinacji stiripentolu, kwasu walproinowego i klobazamu. Zatem, aby terapia była skuteczna, konieczne jest stosowanie kilku leków.

Leczenie farmakologiczne powinno być uzupełnione wczesną diagnostyką zaburzeń rozwojowych i ich wyrównywaniem. Rozwój dziecka powinien być wspomagany jak najwcześniej jest to możliwe. Zaleca się rehabilitację ruchową, mowy (logopeda), społeczną, zawodową, a także terapię zajęciową. W przypadku wad ortopedycznych dziecko powinno mieć zapewnioną fizjoterapię, a w razie potrzeby specjalne ortezy. Należy też dokonać modyfikacji stylu życia i eliminować czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia napadu.

Dzieci mają także obniżoną odporność, zaburzenia odżywienia, snu, dysautonomię oraz zaburzenia psychiczne. Każdy z tych problemów powinien być skonsultowany ze specjalistą.

Dzieci i pozostali chorzy z zespołem Dravet muszą pozostawać pod opieką drugiej osoby ponieważ występuje u nich zwiększone ryzyko nagłej niewyjaśnionej śmierci podczas padaczki.

Na podstawie:

1. Emergency Guidelines Orphanet
2. Orphanet 
3. NORD
4. Stowarzyszenie na rzecz osób z ciężką padaczką lekooporną DRAVET.PL
5. GABRA1 and STXBP1: Novel genetic causes of Dravet syndrome.
6. Identification of SCN1A and PCDH19 mutations in Chinese children with Dravet syndrome.