Zespół Primrose'a

Wiele zespołów genetycznych ma podobny układ objawów: hipotonią mięśniowa, opóźnienie rozwojowe, niepełnosprawność umysłowa, zaburzenia zachowania oraz cechy dymorficzne. Z uwagi na przyczynę genetyczną zespołów oraz miejsce nieprawidłowej zmiany w obrębie genu zaangażowanego w etiologię choroby - nie występują dwa identyczne przypadki danego zespołu. Pacjenci będą mieli pewne cechy wspólne, ale np. stopień nasilenia objawów będzie zmienny. Zatem ten sam zespół u jednej osoby okazuje się być łagodny, a z kolei u drugiej - zagrażający życiu. Podobnie jest w przypadku zespołu Primrose'a.

Zespół Primrose'a został opisany w 1982 r. przez doktora D. A. Primrose'a, w Narodowym Szkockim Szpitalu Królewskim (Larbert). Pomimo dużej zmienności objawów, do najbardziej charakterystycznych cech, które mogą ułatwić postawienie diagnozy, zaliczamy: zwapnienia chrząstki ucha zewnętrznego, niepełnosprawność umysłową, hipotonię mięśniową, miopatię, utratę słuchu, nieprawidłowy metabolizm glukozy oraz dysmorfie m.in.: brachycefalia, duże uszy, wysoka linia włosów, rzadkie brwi. Na chwilę obecną nie ma możliwości leczenia przyczynowego zespołu, ale wdrażane są startego wspierające i podtrzymujące zdrowie.

Synonimy:

• ang. Intellectual disability-cataracts-calcified pinnae-myopathy syndrome - zespół niepełnosprawności umysłowej z zaćmą, zwapnieniem małżowiny usznej i miopatią,
• PRIMS

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
259050	3042	Q87.8

Rozpowszechnienie:

Dokładne rozpowszechnienie zespołu jest nieznane, gdyż istnieje ryzyko, że zespół Primrose'a jest nierozpoznawany w populacji pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną. Do roku 2021 opisano około 52 pacjentów z zespołem Primrose'a [1]. W Polsce wiadomo o przynajmniej jednym dziecku z tym zespołem [2023 r.].

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół Primrose'a jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalne dominujący. Za jego wystąpienie są odpowiedzialne warianty patogenne genu ZBTB20 [1]. Większość przypadków zespołu jest sporadycznych (mutacje pojawiają się de novo, a dziecko zwykle jest probantem - czyli po raz pierwszy w rodzinie, to właśnie u niego wystąpiła mutacja) [2].

Gen ZBTB20 to gen palca cynkowego 288 (ang. zinc finger protein 288, ZNF288), zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 3 (locus: 3q13.31) [3]. Gen ten, początkowo oznaczony jako palec cynkowy BTB/POZ pochodzenia dendrytycznego (DPZF), należy do rodziny czynników transkrypcyjnych z N-końcową domeną BTB/POZ i C-końcową domeną palca cynkowego wiążącą DNA. Gen ten działa jako represor (spowalniacz) transkrypcji i odgrywa rolę w wielu procesach, w tym w neurogenezie, homeostazie glukozy i wzroście pourodzeniowym. Patogenny wariant ZBTB20 nie tylko jest odpowiedzialny za zespół Primrose'a, ale też zespół mikrodelecji 3q13.31. Alternatywny splicing skutkuje wieloma wariantami transkrypcji [4]. Splicing alternatywny to zjawisko genetyczne polegające na uzyskiwaniu z jednego genu kilku produktów. Zachodzi po zakończeniu transkrypcji, czyli procesu "przepisywania" informacji genetycznej zapisanej w DNA do RNA, określanej jako "tymczasowa kopia" informacji. Kopia ta jest wykorzystywana przez komórki jako instrukcje dla prawidłowego wytworzenia określonego białka. Dzięki splicingowi wspomniane RNA jednego genu jest opracowywane enzymatycznie na kilka sposobów, co zaowocuje powstaniem np. kilku różnych białek.

Jeśli znany jest wariant patogenny ZBTB20 i taki sam występuje u dziecka i któregoś z rodziców, wówczas, ryzyko odziedziczenia wariantu przez rodzeństwo wynosi 50%. Po zidentyfikowaniu patogennego wariantu ZBTB20 u dotkniętego członka rodziny możliwe są badania prenatalne pod kątem ciąży podwyższonego ryzyka oraz przedimpaantacyjne badania genetyczne [4].

Objawy kliniczne

Dotychczas nie opracowano kryteriów diagnostycznych dla zespołu Primrose'a. Jednakże na podstawie opisów przypadków wyodrębniono poszczególne grupy objawów, które są pomocne w procesie diagnostycznym. Pierwsze objawy wskazujące na zespół, obserwowane są już w okresie niemowlęcym (1-23 miesiąc życia) i dziecięcym (2-11 rok życia), a z biegiem czasu dołączają się następne. Zatem podejrzenie zespołu Primrose'a powinna nasunąć obecność następujących cech:

Dysmorfie	Objawy kliniczne	Wyniki badań laboratoryjnych	Wyniki badań obrazowych
- brachycefalia, - wysoka przednia linia włosów, - przerzedzone brwi, - głęboko osadzone oczy, - dolnoskośne ustawienie szpar powiekowych, - opadanie powiek, - wysokie podniebienie, - wały podniebienne (torus palatinus), - szeroka szczęka, - duże uszy z małymi lub brakiem płatków	- opóźnienie rozwoju psycho-ruchowego z opóźnieniem rozwoju mowy, - niepełnosprawność umysłowa, -zaburzenia zachowania (spektrum autyzmu, zaburzenia deficytu uwagi), - pourodzeniowa makrocefalia (przy urodzeniu < 50% dzieci), - utrata słuchu, - problemy ze wzrokiem: zaćma, zez, jaskra, - wntrostwo u chłopców, - zanik mięśni dystalnych i przykurcze, - rzadkie owłosienie ciała	- nieprawidłowy profil acylokarnityny w osoczu (podwyższony poziom C2, C4OH, C5OH, C6OH, C14 i C14:2). - nieprawidłowe kwasy organiczne w moczu (nieznacznie podwyższone kwasy dikarboksylowe (kwas adypinowy, sebacynowy i/lub suberynowy); podwyższone stężenie kwasu etylomalonowego i kwasu glutarowego) - nieprawidłowy profil metaboliczny glukozy (np. podwyższony poziom glukozy na czczo, hemoglobiny glikowanej i poziom glukozy w doustnym teście tolerancji glukozy) - zwiększony poziom alfafetoproteiny w surowicy	- zwapnienie chrząstki ucha zewnętrznego w TK głowy; może również wystąpić zwapnienie mózgu (głównie zwojów podstawy mózgu). - zdjęcia rentgenowskie pokazują unikalne objawy szkieletowe: liczne kości Worma (kości wstawne, śródszwowe na czaszce), platybazja (spłaszczenie podstawy czaszki), batrocefalia, wypukłości dwuskroniowe (bitemporal bossing), smukłe kości z przesadnym rozbłyskiem przynasadowym, łagodna dysplazja nasad kości i dysplazja kręgów. - MRI mózgu może wykazać agenezję/dysgenezę ciała modzelowatego, łagodny zanik mózgu i opóźnioną mielinizację.

Jeśli objawy kliniczne, dysmorfie, wyniki badań laboratoryjnych i obrazowych wskazują na zespół Primrose'a, wówczas należy przeprowadzić diagnostykę genetyczną obejmująca badanie genu ZBTB20 lub panel wielogenowy, który zawiera również gen ZBTB20 [1].

Zwapnienia chrząstek małżowin usznych [5]

W przypadku kiedy fenotyp obserwowany u pacjenta jest nie do odróżnienia od wielu innych dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się opóźnieniem rozwojowym i makrocefalią, warto przeprowadzić kompleksowe badania genomowe. Najczęściej stosuje się sekwencjonowanie całoegzomowe (WES). Warto pamiętać, że możliwe jest również sekwencjonowanie genomu (WGS)[1].

Cechy dymorficzne zespołu Primrose'a [1]

Diagnostyka różnicowa:

• zespół duplikacji 7q11.23
• zespół delecji 3q13.31
• zespół łamliwego chromosomu X
• zespół Simpson-Golabi-Behmel typu 1
• zespół Sotosa
• zespół Cowden
• zespół Phelan-McDermid

>> ZESPÓŁ SOTOSA <<

>> ZESPÓŁ PHELAN-MCDERMID <<

Możliwości leczenia

Aktualnie, dla zespołu Primrose'a nie opracowano skutecznej metody leczenia przyczynowego. Strategie postępowania skupiają się na obserwacji stanu pacjenta oraz łagodzeniu objawów utrudniających funkcjonowanie. Dziecko powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry, specjalisty zaburzeń metabolicznych, neurologa dziecięcego, ortopedy dziecięcego, okulisty, logopedy, psychologa, terapeuty zajęciowego i fizjoterapeuty. Należy również przeprowadzić konsultację genetyczną i poradnictwo genetyczne. Zaleca się monitorowanie i ocenę:

• wzrostu i rozwoju dziecka co sześć miesięcy,
• mowy i rozwoju co pół roku,
• problemów behawioralnych, napadów padaczkowych, powikłań ze strony układu mięśniowo-szkieletowego podczas każdej wizyty kontrolnej,
• badanie BERA - co rok; 
• stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku, hemoglobiny glikowanej - co rok,
• objawów przedmiotowych i podmiotowych dysfunkcji tarczycy co rok [1].

Należy dążyć do opracowania zindywidualizowanego podejścia terapeutycznego, które powinno uwzględniać:

• indywidualny program edukacyjny, 
• terapię logopedyczną,
• fizjoterapię i terapię zajęciowa zgodnie ze wskazaniami; 
• terapię zaburzeń behawioralnych; 
• standardowe leczenie napadów padaczkowych, powikłań ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, niedosłuchu/głuchoty i choroby tarczycy,
• doustne leki hipoglikemizujące lub insulina w przypadku cukrzycy.

Oczekiwana długość życia pacjentów nie została oszacowana. Najdłużej żyjącym pacjentem z zespołem Primrose'a była osoba w wieku 53 lat [6].

Opracowano na podstawie:

1. Arora V, Ferreira CR, Dua Puri R, et al. Primrose Syndrome. 2021 May 6 [Updated 2021 Jun 17]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570205/
2. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/4488/primrose-syndrome
3. https://omim.org/entry/606025
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/26137
5. Carvalho DR, Speck-Martins CE. 2011. Additional features of unique Primrose syndrome phenotype. Am J Med Genet Part A 155:1379–1383. 
6. Dalal P, Leslie ND, Lindor NM, Giulbert DL, Espay AJ. Motor tics, stereotypies, and self-flagellation in Primrose syndrome. Neurology. 2010;75:284–6.