Choroba Canavan

Choroba Canavan to choroba neurozwyrodnieniowa zaliczana do leukodystrofii, spowodowana mutacją genu ASPA, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Opisano dwie postacie choroby Canavan - noworodkowo-niemowlęcą i młodzieńczą. Postać o początku w okresie noworodkowym lub niemowlęcym cechuje bardzo ciężki przebieg. Pierwszym z niepokojących objawów jest opóźnienie rozwoju obserwowane około 3.-5. miesiąca życia, z towarzyszącą makrocefalią, drażliwością i hipotonią mięśniową. Choroba o późnym początku jest dyskretnie wyrażona, a jej objawy mogą pozostać niezauważone. Aktualnie jest chorobą niewyleczalną - wdrażane jest jedynie postępowanie paliatywne. Jednakże trwają badania nad opracowaniem terapii genowej dla tej leukodystrofii.

Synonimy:

• ang. ACY2 deficiency - niedobór ACY2,
• ang. aminoacylase 2 deficiency - niedobór aminoacylazy 2
• ang. Aspa deficiency - niedobór Aspa,
• ang. aspartoacylase deficiency - niedobór aspartolazy,
• ang. Canavan's disease lub Canavan disease - choroba Canavan: od nazwiska amerykańskiej lekarki, neuropatolog Myrtelle May Canavan, która po raz pierwszy opisała objawy choroby;
• zwyrodnienie gąbczaste układu nerwowego lub leukodystrofia gąbczasta (nie mylić z chorobą Creutzfeldta-Jakoba), 
• choroba Canavan-van Bogaerta-Bertranda.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHANET	ICD-10
271900	141	E75.2

Rozpowszechnienie: nieznane w populacji ogólnej. Choroba występuje w każdej grupie etnicznej, ale najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich pochodzących ze wschodniej i środkowej Europy. Rozpowszechnienie choroby w populacji Żydów Aszkenazyjskich oszacowano na 1 : 6 400  do 13 500. Choroba częściej dotyczy chłopców.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyną choroby Canavan jest mutacja w genie ASPA zlokalizowanym na chromosomie 17 (17pter-p13). Gen posiada instrukcje dla prawidłowego funkcjonwania N-aspartoacylazy. Jest to enzym, który rozkłada kwas N-acetylo-L-asparaginowy (ang. N-acetyl-L-aspartic acid, NAA) znajdujący się głównie w komórkach nerwowych mózgu. Jego rola w organizmie pozostaje nadal niewyjaśniona. Z kolei N-aspartoacylaza prawdopodobnie jest zaangażowana w transport cząsteczek wody z neuronów i rozkład kwasu NAA.

Mutacje genu ASPA doprowadzą zatem do nieprawidłowego produkowania aspartoacylazy i zaburzeń w rozpadzie kwasu NAA. W przypadku postaci noworodkowo-niemowlęcej dochodzi do gromadzenia się dużej ilości kwasu NAA w mózgu - zwłaszcza w podkorowych włóknach U i astrocytach Alzheimera typu 2 w isocie szarej. Kwas N-acetyl-L-asparginowy gromadzi się także w płynie mózgowo-rdzeniowym, osoczu krwi i moczu. W postaci młodzieńczej choroby akumullacja kwasu NAA jest mniejsza. Nadmiar kwasu NAA w mózgu doprowadza do wystąpienia objawów choroby Canavan.

Akumulacja kwasu w mózgu na skutek utrudnionego metabolizmu, może przyczyniać się do niszczenia osłonek mielinowych. Brak tych osłonek na neuronach zakłóca prawidłowy rozwój mózgu.

Choroba Canavan jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Objawy i diagnostyka
Pierwsze objawy choroby mogą zostać zaobserwowane już w okresie prenatalnym, ale również w każdym innym okresie życia, aż do wieku dorosłego. Noworodkowa lub niemowlęca postać choroby Canavan występuje najczęściej, a do jej cech charakterystycznych zaliczamy:

• początek objawów około 3-5 miesiąca życia,
• opóźnienie rozwoju (dzieci nie rozwijają samodzielnego trzymania główki, odwracania się, siadania bez podparcia, raczkowania, chodu), 
• makrocefalia - głowa nienaturalnie dużych rozmiarów,
• hipotonia mięśniowa - czyli osłabienie napięcia mięśniowego; wiotkie mięśnie; może przekształcić się w spastyczność i sztywność powodujacą zniekształcenia ciała oraz paraliże,
• apatia, letarg lub przeciwnie: drażliwość, 
• napady padaczkowe, zaburzenia snu, ślepota, osłabienie słuchu lub jego utrata,
• trudności w karmieniu i połykaniu (refluks żołądkowo-przełykowy, zarzucanie treści do nosa).

Postać łagodna, to postać młodzieńcza choroby Canavan. Obserwuje się wówczas nieznaczną makrocefalię, łagodne zaburzenia rozwoju mowy i ruchowe, rozpoczynające się w okresie dziecięcym. Występuje nieznacznie podniesiony poziom kwasu NAA w moczu. Zaburzenia są tak łagodne, że mogą nigdy nie zostać rozpoznane jako choroba Canavan. Dzieci są w stanie uczyć się w szkole.

Długość życia dzieci z chorobą Canavan jest zmienna. W postaci o początku w okresie noworodkowym lub niemowlęcym długość życia nierzadko jest skrócona do okresu dzieciństwa (do 5. roku życia). Czasem dzieci dożywają do okresu adolescencji. U osób z postacią młodzieńczą - choroba raczej nie ma wpływu na skrócenie długości życia.

Chorobę Canavan można rozpoznać po zaobserwowaniu wyżej wymienionych objawów oraz wykonaniu badań specjalistycznych jak np. chromatografia gazowa ze spektometrią mas, pozwalająca na wykrycie podwyższonego poziomu kwasu NAA w moczu (krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym). W hodowli fibroblastów skóry stwierdza się niedobór N-aspartocylazy. Aktywność enzymu w białych krwinkach i płytkach krwi jest także nieobecna. Badania neuroobrazowe ujawniają zaburzenia istoty białej charakterystyczne dla leukodystrofii (rozproszone symetryczne zmiany w istocie białej w obszarach podkorowych i w korze mózgu) - w postaci łagodnej zmiany mogą być niewykrywalne. 

Potwierdzeniem diagnostyki jest wykonanie badań genetycznych z uwzględnieniem ukierunkowanej analizy wariantu patogennego (dwa etniczne: p.Glu285Ala i p.Tyr231Ter u żydów Aszkenazyjskich; jeden - p.Ala305Glu nietypowy dla Żydów Aszkenazyjskich); analizy sekwencji genu ASPA oraz analiza delecji/duplikacji genu.

Diagnostyka prenatalna polega na wykonaniu amniopunkcji między 16.-18. tygodniem ciąży i pomiarze poziomu kwasu NAA w płynie owodniowym. Jeśli u obojga rodziców wykryto nosicielstwo mutacji genu ASPA - wykonywana jest biopsja kosmówki między 10.-12. tygodniem ciąży z analizą genetyczną materiału. Wykrycie nosicielstwa jest możliwe jeśli znana jest mutacja powodująca chorobę w rodzinie. Badania przesiewowe są wykonywane w populacji Żydów Aszkenazyjskich.

Diagnostyka różnicowa:

• choroba Ty-Sachsa
• zespół Leigha i inne zaburzenia mitochondrialne, 
• choroba Alexandra (brak piku NAA)
• choroba Pelizaeusa-Merzbachera,
• adrenoleukodystrofia,
• leukodystrofia metachromatyczna.

Możliwości leczenia

Leczenie polega na łagodzeniu objawów choroby. Napady padaczkowe są leczone klasycznymi lekami przeciwdrgawkowymi. Jeśli występują trudności w karmieniu, zakładana jest sonda dożołądkowa lub PEG i tą drogą rozpoczyna się żywienie dziecka. Należy też dbać o prawidłowe nawodnienie organizmu.

Istotna jest także profilaktyka infekcji układu oddechowego (rehabilitacja, nawilżanie powietrza, higieniczny tryb życia) oraz szybkie, właściwe leczenie rozwijających się zakażeń. Z powodu zaburzeń oddychania może zostać wykonana tracheostomia. Warto wiedzieć, że z chorobą Canavan związane są pewne anomalie w obrębie dróg oddechowych, jak: zwężenie gardła, powiększenie języka i asymetria drzewa oskrzelowego. Wykonanie tracheostomii będzie wówczas zmniejszało ryzyko aspiracji pokarmu do dróg oddechowych oraz bezdechy senne.

Zalecana jest wczesna interwencja i indywidualnie dobrana fizjoterapia mająca na celu wyrównanie napięcia mięśniowego oraz zapobieganie przykurczom i odleżynom. W leczeniu spastyczności można zastosować iniekcje botulinowe. Możliwe jest nauczenie prostych metod komunikacji z dzieckiem np. potwierdzenie przez uśmiech, zaprzeczenie przez grymas. Najbardziej dotknięte niemowlęta sa w stanie nauczyć się uśmiechać, podnieść głowę i w pewnym stopniu nawiązać interakcje społeczne.

Nadzieją dla pacjentów z chorobą Canavan w przyszłości będzie terapia genowa, polegająca na aplikacji zdrowych kopii genu ASPA do mózgu, których zadaniem będzie produkowanie aspartoacylazy i rozkładanie kwasu NAA. U dzieci poddawanych tej terapii zaobserwowano redukcję objawów, ale potrzeba jeszcze dalszych badań nad długotrwałym bezpieczeństwem i skutecznością terapii genowej. Procedura wymaga interwencji neurochirurgicznej i domózgowego podania rekombinowanych wirusów towarzyszących adenowirusom (ang. recombinant adeno-associated virus, AAV), które są nośnikiem dla prawidłowych kopii genu ASPA.

Na podstawie:

1. Genetics Home Reference. Canavan Disease. Reviewed: April 2015. Published: January 24, 2017
2. Matalon E. et all. Canavan Disease. GeneReviews^® [Internet]. Initial Posting: September 16, 1999; Last Update: August 11, 2011.
3. National Organisation for Rare Disorders. Canavan Disease. 2015
4. Gaillard F. et al. https://radiopaedia.org/articles/canavan-disease. Dostęp z dn. 28.01.2017
5. Francois J. et all. Upper airway abnormalities in Canavan disease. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002 Dec 2;66(3):303-7.
6. Janson C. et all. Clinical protocol. Gene therapy of Canavan disease: AAV-2 vector for neurosurgical delivery of aspartoacylase gene (ASPA) to the human brain. Hum Gene Ther. 2002 Jul 20;13(11):1391-412.