Adrenoleukodystrofia sprzężona z płcią

Zmiany charakterystyczne dla adrenoleukodystrofii
w rezonansie magnetycznym, radiopaedia.org

Adrenoleukodystrofia to rzadka choroba genetyczna polegająca na występowaniu zaburzeń metabolicznych, doprowadzających do nieprawidłowych zmian w obrębie istoty białej ośrodkowego układu nerwowego i korze nadnerczy. Przebieg choroby, a więc objawy neurologiczne i zaburzenia endokrynne, są indywidualnie zmienne. Każda osoba z adrenoleukodystrofią choruje inaczej, co też stanowi poważną trudność diagnostyczną. Istnieje także kilka rodzajów adrenoleukodystrofii. Odpowiednio wczesne rozpoznanie warunkuje szybkie wdrożenie leczenia i lepsze rokowanie. Chorobę możemy kojarzyć z filmu pt. "Olej Lorenza"...

Synonimy

• ALD,
• X-ALD,
• X-linked ALD,
• Addison Disease with Cerebral Sclerosis,
• Adrenomyeloneuropathy, AMN,
• Bronze Schilder Disease,
• Melanodermic Leukodystrophy,
• Schilder Disease,
• Siemerling-Creutzfeldt Disease,
• Sudanophilic Leukodystrophy.

Rozpowszechnienie: 1-9 : 100 000.

Adrenoleukodystrofia jest jedną z częściej występujących leukodystrofii. Rozpowszechnienie szacowane jest na 1:20 000 - 1: 50 000 żywych urodzeń. Choroba głównie dotyczy chłopców. Około połowa kobiet będących nosicielkami wadliwego genu, będzie miała niektóre objawy adrenoleukodystrofii. Choroba pojawia się we wszystkich grupach etnicznych.

Przyczyny i dziedziczenie

Choroba dziedziczona jest jako cecha recesywna sprzężona z chromosomem płci X. Na chromosomie tym znajduje się gen ABCD1, ale to jego mutacje powodują wytworzenie nieprawidłowego białka ALDR(p), które prawdopodobnie nie jest w stanie przenosić aktywnej pochodnej bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (ang. very long chain fatty acids, VLCFA), czyli VLCFA- CoA do wnętrza peroksysomów (organellum komórkowe), w których zachodzi proces peroksysomalnej β-oksydacji. 

Istotą adrenoleukodystrofii sprzęzonej z płcią jest zaburzenie peroksysomalnej β-oksydacji, co skutkuje akumulowaniem się w organizmie bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, co z kolei odpowiada za zmiany demielinizacyjne (niszczenie osłonek mielinowych) istoty białej ośrodkowego układu nerwowego, niewydolność kory nadnerczy i jąder u mężczyzn.

Bardzo długołańcuchowe  kwasy tłuszczowy to nasycone, nierozgałęzione kwasy tłuszczowe, których łańcuchy zbudowane są z co najmniej 24 atomów węgla. U chorych na adrenoleukodystrofię sprzężoną z chromosomem X akumulują się głównie kwasy:

• heksakozanowy, czyli cerolowy,
• tetrakozanowy, czyli lignocerynowy.

Objawy i diagnostyka

Pojawiają się w różnych momentach życia i są nasilone zmiennie. Nie ma określonego schematu występowania objawów kolejno po sobie. U jednych najpierw pojawią się objawy neurologiczne, a u drugich najpierw endokrynologiczne.

Niektóre osoby mają niewydolność kory nadnerczy, co będzie skutkowało obniżeniem się poziomu hormonów produkowanych przez korę, a więc adrenaliny i kortyzolu. Niedobór tych hormonów doprowadza z kolei do nieprawidłowości w ciśnieniu krwi, rytmie serca, rozwoju płciowego i reprodukcji. Ponadto obserwowane są poważne problemy neurologiczne dotykające możliwości intelektualnych i wiodące do niepełnosprawności oraz obniżenia długości życia. 

Jak wspomniano wcześniej, wyróżnia się sześć typów tego schorzenia, w oparciu o wiek wystąpienia pierwszych objawów:

- dziecięca mózgowa adrenoleukodystrofia (początek między 4-8 rokiem życia, objawy obejmują zaburzenia deficytu uwagi, postępującą utratę możliwości umysłowych (myślenie, pamięć, uczenie), osłabienie wzroku, słuchu i ruchu; w ciągu kilku lat od zdiagnozowania dziecko wpada w stan wegetatywny lub umiera);

- młodzieńcza mózgowa adrenoleukodystrofia (ujawniająca się między 11 a 21 rokiem życia, symptomy podobne do postaci dziecięcej, ale choroba postępuje wolniej);

- adrenomieloneuropatia (końcówka drugiej dekady życia, pojawiają się utrudnienia w chodzeniu, ataksja móżdżkowa, zaburzenia czucia, postępujące zmęczenie i sztywność nóg - parapareza, utrata koordynacji ruchów mięśni, nadmierne napięcie mięśniowe zwane hipertonią, utrata wzroku, trudności w mówieniu, dysartria, napady drgawkowe, niewydolność nadnerczy, zaburzenia funkcji zwieraczy);

- mózgowa adrenoleukopatia dorosłych ( rozpoczyna się między 2. a 5. dekadą życia objawami podobnymi do schizofrenii z otępieniem);

- adrenoleukodystrofia tylko z niewydolnością nadnerczy (brak symptomów neurologicznych, później objawy podobne do adrenomieloneuropatii);

- adrenoleukodystrofia u kobiet (pojawia się w późniejszym życiu, a objawy wahają się od łagodnych, po ciężkie: postępująca sztywność, osłabienie lub porażenie kończyn dolnych, drętwienia, bóle stawów i zaburzenia układu moczowego, ale zazwyczaj nie obejmują niewydolności kory nadnerczy).

Najbardziej destrukcyjne formy adrenoleukodystrofii to te, które ujawniają się w dzieciństwie. Początkowo chłopcy są zdrowi, normalnie się rozwijają. Następnie dochodzi co "cofnięcia się" rozwiniętych zdolności. Obserwowane są delikatne zmiany w zachowaniu, jak np. wycofanie i trudności z koncentracją i pamięcia, niezdolność do uczenia. Stopniowo, w miarę progresji uszkodzenia mózgu, objawy stają się poważniejsze. Dochodzi do utraty wzroku i słuchu, kontroli mięśni, pojawiają się napady padaczkowe i postępujące otępienie. Ciągłe postępowanie choroby doprowadza do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci, około 2-5 lat po zdiagnozowaniu.

Adrenoleukodystrofie powinny być różnicowane z chorobami o podobnym przebiegu, do których zaliczamy:

- chorobę Addisona,

- leukodystrofię metachromatyczną (spichrzanie sulfatydu),

- chorobę Krabbego (leukodystrofia globoidalna),

- stwardnienie rozsiane,

- niedobór miedzi lub kwasu foliowego.

Lekarz diagnozując pacjenta w kierunku adenoleukodystrofii powinien zebrać szczegółowy wywiad, obejmujący zwłaszcza objawy występujące u chorego oraz w jego rodzinie. Istnieje ryzyko, że wielu członków rodziny mogło zostać mylnie zdiagnozowanym, przez co ważne są informacje na temat objawów i specyficznych "cech" członków rodziny. Dodatkowo są zlecane następujące badania:

- poziom VLCFA we krwi - podwyższony u 90% chorych mężczyzn i około 85% kobiet nosicielek; poziom kwasu heksakozanowego (C26:0) oraz stosunek kwasu heksakozanowego (C26:0) do kwasu dokozanowego (C22:0), czyli behenowego –(C26:0/C22:0); proporcja między kwasem tetrakozanowym (C24:0) a dokozanowym (C22:0) – (C24:0/C22:0);

Uwaga: wyniki fałszywie ujemne mogą wynikać ze spożywania nadmiaru oleju rzepakowego, z nasion gorczycy i innych bogatych w kwas erukowy; wyniki fałszywie dodatnie mogą być spowodowane przez hemolizę krwi w probówce, dietę ketogenną i inne choroby peroksysomalne. Jeśli są powyższe wyniki są wątpliwe, można wykonać oznaczanie poziomu VLCFA w hodowlach fibroblastów skóry i krwinkach czerwonych.

- badania genetyczne: mutacje ABCD1 - zarówno u osoby chorej, jak i członków rodziny, zwłaszcza kobiet (wykrywanie nosicielek mutacji);

- badania prenatalne (oznaczenie poziomu VLCFA lub poszukiwanie mutacji ABCD1 (jeśli jest znana w rodzinie) w materiale pobranym podczas biopsji kosmówki (9.–11. tydzień ciąży) lub z płynu owodniowego (15.–17. tydzień ciąży);

- badania przesiewowe - pomiar C26:0 lizofosfatydylocholiny w suchej kropli krwi (jeszcze niedostępne);

- badania funkcji nadnerczy - nieprawidłowe u 90% chłopców z adrenoleukodystrofią, którzy mają objawy neurologiczne i około 70% mężczyzn z adrenoleukomieloneuropatią; stwierdza się podwyższone stężenia ACTH w osoczu oraz obniżone wartości kortyzolu w surowicy;

- rezonans magnetyczny mózgu (zidentyfikowanie uszkodzeń mózgu, kontrolne MRI co 6-12 miesięcy).

Możliwości leczenia

Choroba na dzień dzisiejszy pozostaje niewyleczalna. Możliwe jest natomiast spowolnienie jej progresji, jeżeli zostanie odpowiednio wcześnie wykryta.

Można rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów przez dziecko do nie więcej niż 30% jego codziennego zapotrzebowania dietetycznego, poprzez ograniczenie podaży czerwonych mięs i wdrożenie zamienników niskotłuszczowych mleka i masła.

Preparatem mającym zapobiegać tworzeniu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w przebiegu w adrenoleukodystrofii jest olej Lorenza. Jest to mieszanina glicerynowych estrów kwasu oleinowego i erukowego w proporcji 4:1. Badania nad korzyściami ze stosowania tego oleju w zmniejszaniu nasilenia objawów neurologicznych u osób, które jeszcze nie mają dysfunkcji układu nerwowego nadal trwają. Terapia nie jest skuteczna, jeśli mózg został już zaatakowany przez chorobę. 

Nazwa oleju pochodzi od imienia chłopca, u którego po raz pierwszy zastosowano olej w terapii, Lorenzo Odone. Jego rodzice - Michaela i Augusto - w walce o zdrowie swojego syna, na własną rękę podjęli się odnalezienia "leku".

Zaburzenia nadnerczy powinien wyrównywać endokrynolog. Zaleca się leczenie kortykosterydami.

We wczesnym stadium choroby z dużą skutecznością stosowana jest terapia komórkami macierzystymi z krwi pępowinowej lub drogą przeszczepu szpiku kostnego. Są to jednak procedury inwazyjne niosące ze sobą pewne ryzyko. Najbardziej są skuteczne jeśli u dziecka występuje nie więcej niż jedno zaburzenie neurologiczne, a wynik w skali Loesa wynosi 9 lub mniej. Skala ta pozwala na ocenę stopnia zaawansowania demielinizacji w obrazach rezonansu magnetycznego.

Duże nadzieje pokłada się w terapii genowej schorzenia, jednak nadal trwają badania w tym zakresie.

W fazie badań są także terapie z lowastatyną i 4-fenylomaślanem.

Na podstawie:

1. Morski J. Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X. Objawy, diagnostykai leczenie oraz opis przypadku. Neurologia Dziecięca. Vol. 21/2012, nr 43
2. NORD 
3. Orphanet 
4. StopALD