poniedziałek, 10 grudnia 2012

Zespół Leigha - miopatia mitochondrialna

Zespół Leigha to choroba dziedziczona na wiele sposobów, zatem jest określana jako heterogenna etiologicznie choroba mitochondrialna, uwarunkowana mutacjami w DNA znajdującym się w mitochondrium* lub jądrze komórkowym**. To defekt oksydazy cytochromu C – czyli IV kompleksu oddechowego. Objawy zwiastujące zespół, rozpoczynają się bardzo wcześnie, bo nawet u dzieci, które nie ukończyły pierwszego roku życia. Obejmują zasięgiem układ nerwowy, mięśnie, a także oczy i rozwój umysłowy…

Na początek poznajmy pojęcia:

* Mitochondrium – maleńki „narząd” (organellum) komórki, w którym zachodzi proces oddychania komórkowego, gdzie powstaje ATP (adenozynotrifosforan) – czyli energia dla komórki; mitochondria odgrywają też rolę w innych procesach, jak np. rozwój komórki, jej specjalizacja, czy śmierć i kontrola tzw. cyklu komórkowego (sekwencja zdarzeń, prowadząca do podziału komórki).

** Syndrom może wynikać też z mutacji DNA jądrowego – czyli znajdującego się w jądrze komórkowym. Jądro komórkowe to bardzo małe organellum prawie każdej komórki. Jest centrum komórkowym, zawierającym zdecydowanie największą część informacji genetycznej, w postaci łańcuchów DNA.


*** I porcja neurologii…

Zespół móżdżkowy – inaczej cerebelarny, to grupa objawów neurologicznych, towarzyszących uszkodzeniom móżdżku (struktura w mózgu odpowiadająca za prawidłowe poruszanie się i trzymanie postawy), do których zaliczamy:
- zaburzenia chodu,
- niezborność ruchową (ataksja – ruchy nieskoordynowane),
- mowę skandowaną (tak jakby mówienie sylabami),
- drżenia zamiarowe (pojawienie się drżeń przy podejmowaniu jakiejś czynności, nie występują w spoczynku),
- oczopląs (drżenia gałek ocznych),
- dystonia (obniżenie napięcia mięśniowego).

Zespół piramidowy, wynikający z uszkodzenia ośrodkowego neuronu ruchowego (górnego). Zaliczamy do niego następujące objawy:
- niedowłady (czyli osłabienie siły mięśniowej, niemożność podniesienia kończyn),
- zwiększenie napięcia mięśniowego,
- obecność objawów: Rossolimo (wachlarzowate ułożenie palców stóp po uderzeniu w nie) i Babińskiego (wachlarzowate ułożenie palców stóp po podrażnieniu zewnętrznej części stopy.

Objawy pozapiramidowe:
- sztywność mięśni,
- spowolnienie ruchowe,
- ruchy mimowolne – wbrew naszej woli
- niepokój ruchowy,
- zubożenie mimiki.

Inne nazwy choroby:
- Infantile subacute necrotizing encephalopathy,
- Leigh disease,
- subacute necrotizing encephalomyelopathy - SNEM,
- podostra martwicza encefalomielopatia (lub encefalopatia).

Rozpowszechnienie: <1 / 1 000 000

Przyczyny i dziedziczenie
Za wystąpienie zespołu Leigha odpowiedzialne są mutacje w genie SURF1, LRPPRC (kanadyjsko-francuska postać zespołu Leigha) i MT-ATP6. Około 10-30% osób ze zdiagnozowanym zespołem Leigha ma mutację mitochondrialną. Mówimy wtedy o zespole Leigha dziedziczonym w linii matczynej (maternally inherited Leigh syndrome – MILS). Przypadki MILS stanowią większą część – powyżej 95% – mutacji mitochondrialnego DNA. Mniejsza część tych mutacji, związana jest z łagodniejszym fenotypem, jak zespół NARP – NARP syndrome (Neurogenic Ataxia and Retinitis Pigmentosa – ataksja neurogenna i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki).

Przyczyna genetyczna w wielu przypadkach zespołu Leigha nadal pozostaje nieznana, pomimo obecności specyficznego defektu biochemicznego w niektórych przypadkach. Jednak we wszystkich koncepcjach o etiologii choroby uważa się, że defektem tym są nieprawidłowości w tlenowej produkcji energii.

Zespół Leigha może być dziedziczony autosomalnie recesywnie (większość chorych), ale też recesywnie w sprzężeniu z chromosomem płci X (defekty dehydrogenazy pirogronianowej (PDH)) spowodowane anomaliami podjednostki E1alfa. Ponadto obserwuje się dziedziczenie mitochondrialne (dziedziczenie informacji genetycznej pochodzącej z genomu mitochondrialnego – mtDNA; nie odbywa się tak jak dziedziczenie według praw Mendla) – też wynikające z defektów PDH.

Objawy i rozpoznanie
W zespole Leigha pierwsze objawy manifestują się między 8. a 12. miesiącem życia dziecka. W rzadkich przypadkach, może ujawnić się w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości. Obserwowane są wtedy:

- cofanie się rozwoju psychoruchowego (utrata osiągniętych kamieni milowych w rozwoju),
- niedowład wiotki – słabe napięcie mięśni,
- trudności z utrzymaniem głowy (słabe mięśnie),
- dysocjacje gałek ocznych - okresowe błądzenie wzroku,
- anoreksja – znaczne niedożywienie i wychudzenie,
- nawracające wymioty,
- zaburzenia połykania,
- zaburzenia ruchowe (trudności z poruszaniem się, nietolerancja wysiłku),
- deficyty umysłowe,
- objawy móżdżkowe (bezład, drżenie zamiarowe – przy podejmowaniu czynności, oczopląs – drżenia gałek ocznych, drżenia drobne lub większe w kończynach górnych),
- napady hiperwentylacji
- napady dystoniczne (niezależne od woli ruchy skręcania np. kończyn, wyginania, skutkujące przybieraniem nienaturalnej pozycji)

Oprócz tego, u dzieci stwierdza się zanik nerwu II (wzrokowego), ptozę – opadanie powiek. Objawy piramidowe oraz pozapiramidowe, jak również zaburzenia oddychania, oczopląs, opftalmoplegia – porażenie nerwu okoruchowego (mięśnie oka nie działają) i neuropatia obwodowa (zniszczenie nerwów obwodowych, powodujące zaburzenia czucia, brak czucia), są obserwowane później. Napady padaczkowe nie są charakterystyczne, ale mogą się pojawić. Dzieci z zespołem Leigha mają delikatną skórę z tendencją do pękania naczynek (powstawanie tzw. "pajączków"), a w okolicach grzbietu i kończynach górnych obserwuje się owłosienie w postaci meszku.

Cechy charakterystyczne na twarzy dziecka z zespołem Leigha:
- "przerażony" wyraz twarzy
- obecność dodatkowych włosków na twarzy
- widoczne wyniszczenie przez chorobę
- wyraźne brwi.

Objawy zespołu Leigha są indukowane przez najróżniejsze rodzaje stresu. Stres nie tylko uaktywnia objawy np. hiperwentylację, ale i pośrednio wiedzie do progresji choroby. Takim stresem może być:
- infekcja
- szczepienie
- zmiany pogody
- radość
- smutek
- hospitalizacja
- odseparowanie od rodzica
- strach i lęk.

Dzieci są szczególnie wrażliwe na:
- temperaturę otoczenia
- ciśnienie atmosferyczne
- zmiany otoczenia
- dietę
- dźwięki
- rozmowę lekarzy z rodzicami
- nauczycieli
- "przechodzenie" z klasy do klasy.

Badania obrazowe
Rozpoznanie zespołu, opiera się na badaniach obrazowania mózgu ukazujących topologię zmian w mózgu i jadrach podstawy, często w połączeniu z leukodystrofią (choroba istoty białej, prowadząca do demielinizacji <zniszczenie osłonek mielinowych chroniących neurony> istoty białej i móżdżku) i atrofią, czyli zanikiem mózgu.

Rezonans magnetyczny:
- obustronne zajęcie jąder podstawy i istoty czarnej,
- rzadziej zmiany w istocie białej (demielinizacja),
- zmiany hiperdensyjne w obrazach PDW I T2-zależnych.
Zobacz >> tutaj

Mleczany
Poziomy mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym i często we krwi, stale rosną. Ich poziom można zbadać wykonując odpowiednio: punkcję lędźwiową i przezskórne nakłucie żyły obwodowej. U dzieci z zespołem Leigha często dochodzi do kwasicy mleczanowej. W przypadku alkalozy oddechowej obserwuje się zwiększenie kwasu mlekowego we krwi. Hipoksja ("niedobór" tlenu we krwi) oraz odwodnienie sprzyjają również podwyższeniu poziomu mleczanów.

Poziom mleczanów >> kwas mlekowy

Biopsja mięśnia
W bioptacie mięśnia można stwierdzić obecność czerwonych poszarpanych włókien (ang. ragged-red fibres, RRF).

Identyfikacja przyczyny
Diagnostyka etiologiczna, opiera się na wykonywaniu badań biochemicznych identyfikujących zasadniczą wadę w produkcji energii w mitochondrium.
Dehydrogenza pirogronianowa oznaczana jest na leukocytach lub w hodowli fibroblastów skóry, podczas gdy fosforylacja oksydacyjna (proces metaboliczny, prowadzący do powstania ATP) jest bardziej kompletnie wykrywalna w wątrobie i mięśniach.

Gazometria krwi włośniczkowej
Jest niezwykle ważnym badaniem mającym na celu wykrywanie i zwalczanie kwasicy (acydozy), czyli stanu zakwaszenia organizmu. Znaczenie mają najmniejsze wahania parametrów gazometrycznych (pH, wodorowęglany, pCO2), co dla lekarza może nie być znaczącym objawem, jednak nie wolno ich lekceważyć. Początkowo w badaniu gazometrycznym ujawnia się tendencja do alkalozy oddechowej z powodu napadów hiperwentylacji, a w momencie bezdechów - kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia toru oddychania z hiperwentylacją:
  • pCO2 niższe od 30 mmHg
  • alkaloza oddechowa powyżej 7,45
prowadzą do nieodwracalnych zmian w mózgu. W takiej sytuacji możliwe jest błędne rozpoznanie kwasicy metabolicznej wyrównanej. Należy pamiętać, że podanie wlewu z NaHCO3 jest przeciwwskazane, mimo iż HCO3 w badaniu jest zmniejszone.

Diagnostyka prenatalna i genetyczna
Poradnictwo genetyczne, zależy od zidentyfikowania przyczyny choroby. Diagnostyka prenatalna jest możliwa, jeśli znamy defekt w genomie jądrowym. Trudności napotyka się, gdy zmiany dotyczą genu mitochondrialnego DNA spowodowanej hetreoplazmią (współwystępowanie mitochondriów ze zmienionym genomem i prawidłowych mitochondriów). Najlepszym materiałem do badań jest tkanka miśniowa.
Jeżeli znamy tylko defekty biochemiczne, diagnostyka prenatalna jest skomplikowana przez potencjalne trudności techniczne w biochemicznej analizie amniocytów (komórka płodu, obecna w płynie owodniowym, którą można pobrać wykonując amniopunkcję), jak również możliwość, że komórki te nie wyrażają wady wykrytej w fibroblastach skóry.

Możliwości terapeutyczne
Choroba jest niewyleczalna i jak dotąd brak jest skutecznych metod leczenia przyczynowego. Zaleca się jednak suplementację witamin lub kofaktorów, w tym B1, czyli tiaminy oraz witaminy B2 – ryboflawiny i koenzymu Q10. Ich skuteczność zależy od wady podstawowej. Obiektywne objawy poprawy stanu neurologicznego i mięśni zaobserwowano po terapii preparatem EPI743, który odracza postęp choroby.
Jeśli chodzi o kwasicę mleczanową (za duży poziom kwasu mlekowego w organizmie), wyrównujemy ją wodorowęglanem sodu (Natrium Bicarbonicum) lub cytrynianem sodu.
Chorzy z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej, powinni mieć zapewnioną dietę bogatotłuszczową z niską podażą węglowodanów, czyli dietę ketogenną (ketogeniczną).

Zalecane formy terapii:
- hydroterapia (hydromasaż, basen rehabilitacyjny),
- hortiterapia (terapia w ogrodzie),
- chromoterapia (terapia kolorami)
- zooterapia (delfinoterapia, dogoterapia, hipoterapia).

Rokowanie w zespole Leigha
Rokowanie jest niepomyślne, zwłaszcza dla chorych z postacią zespołu Leigha spowodowanego niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej. Nieco lepsze jest w przypadku chorych, u których stwierdzono częściowe niedobory enzymów. Pacjenci na ogół nie dożywają wieku dorosłego.

***

Stowarzyszenie Dzieci z Miopatią Mitochondrialną pod postacią Zespołu Leigha

http://malibohaterowie.org/


Opracowano na podstawie:
  1. Piekutowska-Abramczuk D. Molekularne podłoże zespołu Leigha. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2008; 42, 3: 238–250
  2. Hausmanowa-Petrusewicz I. (red); Choroby nerwowo-mięśniowe, Czelej, Lublin 2005
  3. Orphanet - Leigh syndrome 
  4. Wykład prof. Ewy Pronickiej podczas V Ogólnopolskiego Zjazdu dla Dzieci z Miopatią Mitochondrialną, Zespół Leigha w Wieliczce, 6-8 września 2013 r.

1 komentarz: