Zespół DiGeorge'a - zespół delecji 22q11.2

Zespół DiGeorge'a jest trudnym do rozpoznania zaburzeniem genetycznym, gdyż może obejmować wiele narządów organizmu. Jego przebieg jest zmienny i indywidualny, nawet w obrębie jednej rodziny. Głównymi cechami zespołu DiGeorga jakie można zaobserwować od urodzenia, są wady serca, rozszczep podniebienia i charakterystyczne cechy twarzy. Pojawiają się zaburzenia immunologiczne, takie jak niedobór odporności lub przeciwnie - odporność "nadczynna" sprzyjająca chorobom autoimmunologicznym, polegającym na wytwarzaniu przeciwciał przeciwko własnym komórkom. Oprócz tego rozpoznawana jest hipokalcemia, czyli niski poziom wapnia we krwi skutkujący napadami drgawkowymi. Ponadto można zaobserwować nieprawidłowości ze strony nerek, zaburzenia oddychania, niski poziom płytek krwi, znaczne trudności w karmieniu, problemy żołądkowo-jelitowe oraz uszczerbek słuchu. U wielu dzieci stwierdza się deficyty intelektualna, a w pźóniejszym życiu skłonności do chorób psychicznych i zaburzeń zachowania [1].

Synonimy:

• autosomalny dominujący zespół Opitz'a G/BBB, ang. autosomal dominant Opitz G/BBB syndrome
• sercowo-twarzowy zespół Caylora, ang.Caylor cardiofacial syndrome
• twarzowy zespół wad stożka i pnia naczyniowego, Zespół Takao/CTAFS, ang. conotruncal anomaly face syndrome
• DiGeorge syndrome
• zespół Sphritzena, ang. Shprintzen syndrome
• zespół podniebienno-sercowo-twarzowy, ang. velocardiofacial syndrome [2, 3]
• Zespół Shprintzen’a
• CATCH22: akronim: Cardiac Defect, Abnormal Facies, Thymic Hypoplasia, Cleft Palate, Hypocalcemia, Chromosome 22
• Zespół Sedlackova [4]

Rozpowszechnienie: oszacowano na 1:4000 [1].

Jednak może być ono większe z uwagi na niedoszacowanie spowodowane zmiennością objawów zespołu, a także faktem niezdiagnozowania zespołu u chorych z łagodnymi cechami. Zespół DiGeorge'a może być również mylony z innymi jednostkami chorobowymi [1].

Przyczyny i dziedziczenie

Większość osób z zespołem DiGeorge'a nie posiada w każdej komórce sekwencji około 3 milionów par zasad tworzących DNA na jednej kopii chromosomu 22. Region ten obejmuje około 30-40 genów, z których wiele nadal nie jest w pełni dobrze scharakteryzowanych. Zlokalizowane są one na ramieniu długim chromosomu 22.
Mały procent osób dotkniętych chorobą ma krótszą delecję tego regionu. Zjawisko to zostało opisane jako zwarty zespół delecji genów, gdyż wynika z utraty wielu genów zlokalizowanych blisko siebie. Badacze ciągle poszukują wszystkich genów odpowiedzialnych za cechy zespołu DiGeorge'a. Na chwilę obecną wiadomo, że częściowa utrata genu TBX1 prawdopodobnie koreluje z wystąpieniem takich cech zespołu jak wady serca, charakterystyczny wygląd twarzy, rozszczep podniebienia, utrata słuchu, niski poziom wapnia we krwi. Istnieją też badania sugerujące, że utrata TBX1 może być przyczyną problemów behawioralnych. Utrata genu COMT w tym samym regionie chromosomu 22 również pozwala wyjaśnić zwiększone ryzyko problemów behawioralnych i chorób psychicznych. Brak pozostałych genów też wpływa na obraz zespołu delecji 22q11.2.
Opisywany zespół jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, ponieważ wystarczy, aby w jednej kopii chromosomu 22 w każdej komórce wystąpiła delecja, żeby pojawiły się cechy chorobowe. Większość przypadków zespołu DiGeorge'a nie jest jednak dziedzicznych. Delecja zwykle pojawia się losowo, na poziomie formujących się komórek rozrodczych (plemniki i komórki jajowe) lub we wczesnym etapie rozwoju płodu. Osoby chore najczęściej nie mają dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku zespołu DiGeorge'a, ale mogą przekazać delecję swojemu potomstwu. Około 10% dzieci osób z zespołem DiGeorge'a dziedziczy delecję 22q11.2 od rodzica. W przypadkach dziedzicznych chorobą mogą być dotknięci pozostali członkowie rodziny [1].

Objawy i diagnostyka
Uwaga: nie każda z poniższych cech występuje u osób z zespołem DiGeorge'a!

Wady serca:
- tetralogia Fallota
- wady przegrody międzykomorowej (ubytki)
- wady łuku aorty (przerwanie)

Cechy wyglądu zewnętrznego:
- mikrocefalia - mała czaszka
- retrognacja - cofnięta żuchwa (dolna szczęka)
- bulwiasty nos
- płaskie policzki
- długa rynienka podnosowa (przestrzeń między nosem a ustami)
- niebieskawe zacienienie pod oczami
- małe małżowiny uszne
- poszerzenie brzegu ucha
- różna wielkość uszu
- stożkowate ręce i palce
- szczupła, smukła sylwetka ciała
- mowa nosowa spowodowana rozszczepem podniebienia

Nieprawidłowości biochemiczne i endokrynologiczne
- hipokalcemia - niski poziom wapnia we krwi skutkujący pojawieniem się napadem drgawek, czyli tzw. tężyczką
- niedoczynność tarczycy i przytarczyc
- niedobór hormonu wzrostu

Zaburzenia rozwojowe:
- łagodne opóźnienie umysłowe, rzadziej niepełnosprawność intelektualna
- łagodny niedobór wzrostu
- opóźnienie mowy
- trudności w uczeniu się
- trudności w abstrakcyjnym myśleniu, czytaniu ze zrozumieniem i matematyką

Zaburzenia psychiczne:

- w późniejszym okresie życia większe ryzyko pojawienia się schizofrenii (w okresie adolescencji), depresji, lęków, zaburzeń dwubiegunowych
- trudności w komunikacji i interakcjach społecznych
- ADHD, autyzm
- uwaga: schizofrenia związana z zespołem delecji 22q11.2 jest trudna do opanowania lekami

Zaburzenia odporności:

- niedobór odporności

- nawracające infekcje np. uszu i płuc

- reumatoidalne zapalenie stawów

- choroba Graves'a
- brak lub małe migdałki podniebienne i gardłowy
- brak lub niedorozwój grasicy (odpowiedzialnej za powstawanie pewnych komórek odpornościowych)

Pozostałe wady

- wady nerek
- niskie napięcie mięśni (hipotonia)
- zaćma, małoocze, skręcenie naczyń tarczy nerwu wzrokowego
- skolioza
- przepuklina pachwinowa i pępkowa
- wnętrostwo (brak jąder w worku mosznowym u chłopców)
- spodziectwo (wady umiejscowienia cewki moczowej)
- u noworodków - zaburzenia oddychania związane z hipotonią i retrognacją [1, 2, 3, 4, 5]

Zdjęcia Dzieci z zespołem DiGeorge'a >> tutaj

Różnicowanie:
- zespół Smith'a-Lemli'ego-Opitz'a
- zespół Alagille'a
- spektrum oczno-uszno-kręgowe, zespół Goldenhara
- asocjacja VACTERL (VATER) [2]
- zespół Sticklera

- zespół Marfana

- asocjacja CHARGE
- FAS – Płodowy Zespół Alkoholowy
- dystrofia miotoniczna

- zespół Kabuki [4].

Badania prenatalne są możliwe do wykonania jeśli któryś z rodziców jest chory lub badania wykonywane rutynowo w ciąży ujawnią któreś z cech zespołu DiGeorge'a. Wykonywana jest wówczas amniopunkcja genetyczna [4].

Podejrzenie choroby opiera się na stwierdzeniu zmniejszeniu komórek odpornościowych limfocytów T CD3+ oraz dwóch z następujących cech: charakterystycznych wad serca i naczyń, hipokalcemii wymagającej leczenia, a także stwierdzeniu delecji 22q11.2 [Standard diagnostyczny zespołu DiGeorge'a CZD].

Możliwości leczenia
Dziecko wymaga wczesnych działań mających na celu utrzymanie zdrowia. Powinno być pod stałą opieką pediatry. Zalecane są liczne konsultacje lekarskie z uwagi na mnogość wad. U dzieci przeprowadza się konsultacje:
- genetyczną
- kardiologiczną i kardiochirurgiczną
- endokrynologiczną
- immunologiczną
- gastroenterologiczną
- chirurgiczną i ortopedyczną
- laryngologiczną
- chirurga szczękowego i plastyka
- neurologa
- okulisty
- hematologa
- pedagoga, logopedy, foniatry
- psychiatryczną [2, 3, 4].
Choroba na dzień dzisiejszy jest niewyleczalna. Postępowanie terapeutyczne zależy od stanu dziecka i wad towarzyszących. Wady serca często wymagają zaopatrzenia przez kardiochirurga. Dziecko powinno mieć wykonane EKG, ECHO serca, zdjęcie retgenowskie klatki piersiowej i inne, by ocenić stan serca. Istotna jest również szczególna dbałość o higienę jamy ustnej i zęby (zapobieganie próchnicy), by nie dopuścić do przenikania bakterii drogą krwi do serca i tym samym dodatkowych powikłań kardiologicznych (uszkodzenie zastawek serca).
Rozszczep podniebienia zwykle jest korygowany przez chirurga plastyka w wyznaczonych miesiącach życia. Dziecko z tego powodu powinno być też zbadane przez foniatrę i logopedę. Wady szczęki i żuchwy powinny być zdiagnozowane przez chirurga szczękowego.
Zaburzenia endokrynologiczne i biochemiczne powinny być leczone przez endokrynologa dziecięcego. Przy hipokalcemii zostanie opracowana dieta bogatowapniowa z uwzględnieniem większych dawek witaminy D3. Jeśli występuje niska odporność, wówczas lekarz specjalizujący się w immunologii, ustali plan szczepień dla dziecka z wykorzystaniem szczepionek z "zabitymi" drobnoustrojami. Z powodu wcześniej wymienionych deformacji uszu, dzieci mogą częściej przechodzić infekcje ucha. Te z kolei mogą doprowadzić do utraty słuchu różnego stopnia. Dziecko powinno zatem przejść badanie słuchu za pomocą audiometru i zostać zbadane przez laryngologa. Powinno być także pod opieka pulmonologa, jeśli często przechodzi infekcje płuc.
Przepukliny, wady narządów płciowych, czy też nerek diagnozują chirurdzy i urolodzy dziecięcy. Dobierają też właściwy sposób leczenia. Wady szkieletowe i choroby stawów powinny być skonsultowane z ortopedą li/lub reumatologiem. Prawdopodobnie z powodu hipotonii dzieci często miewają zaparcia. Wówczas zalecana jest konsultacja gastroenterologiczna oraz dieta z błonnikiem pokarmowym i uzupełnianiem płynów.
Choroby oczu (zaćma, małoocze itd.) obligują do badania okulistycznego. Nieprawidłowe krzepnięcie krwi jest niebezpieczne dla dzieci, dlatego jeśli ono występuje, wówczas dziecko musi być pod opieką lekarza hematologa i być odpowiednio leczone.
W razie potrzeby wykonywane są badania obrazowe głowy, ponieważ czasem pojawiają się wady w obrębie mózgu i objawy neurologiczne. Wtedy dzieci powinien zbadać neurolog. W przypadku zaburzeń zachowania i objawów psychotycznych, dzieci kierowane są do psychologa i psychiatry [4].

Grupa wsparcia dla rodzin 

dotkniętych zespołem DiGeorge'a

Stowarzyszenie 22q11 Polska

Dziecko wymaga wczesnych interwencji i stymulowania rozwoju poprzez udział w terapiach i zajęciach prowadzonych przez pedagogów. Wymaga też troskliwej opieki rodziców. Priorytetem jest nauczenie dziecka rozumienia, komunikowania się i współdziałania z innymi dziećmi. Rozmawiając z dzieckiem należy pamiętać o podstawowych zasadach komunikowania się, o których często zapominamy także w życiu codziennym. Mówiąc do dziecka, starajmy się utrzymać kontakt wzrokowy, wykorzystywać prosty język, unikać określania jednego przedmiotu kilkoma różnymi słowami, używać jednoznacznych komunikatów, mówić powoli, z intonacją odpowiednią do sytuacji. Jeśli dziecko czegoś nie rozumie, trzeba mu kilka razy, cierpliwie wytłumaczyć. Nie oceniajmy go i negatywnie nie komentujmy np. zachowania, wówczas gdy jest podenerwowane. Warto w najbliższym otoczeniu poinformować osoby, czym jest choroba dziecka i jak można się z nim właściwie porozumiewać, co tez pomoże dziecku otworzyć się na kontakt z innymi ludźmi. Kiedy tylko możemy, zachęcajmy dziecko do rozmowy [4].

Na podstawie:
1. GHR
2. NORD
3. OMIM
4. Stowarzyszenie WSPÓLNIE
dostęp z dn. 23.XI.2014 r.