Zespół CHARGE

Zespół CHARGE, zwany do niedawna asocjacją CHARGE to rzadki zespół wad wrodzonych obejmujący wiele narządów. Określenie CHARGE to akronim od angielskich nazw objawów składowych zespołu:
(C) = coloboma (rozszczep elementów oka, zwykle siatkówki) i defekty nerwów czaszkowych (80-90%),

(H) = wady serca u 75-85% chorych, szczególnie tetralogia Fallota,

(A) = zarośnięcie nozdrzy tylnych (zablokowanie pasażu oddechowego przez nos) (50-60%),

(R) = opóźnienie wzrostu (70-80%) i rozwoju intelektualnego (60-100%),

(G) = niedorozwój narządów rodnych z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropowego (53-100%),

(E) = anomalie uszne z niedosłuchem odbiorczym (>90%) i agenezja kanałów półksiężycowatych (90%) [1, 2].

Inne nazwy choroby:

• CHARGE association (asocjacja CHARGE) - od momentu odkrycia genu odpowiedzialnego za wystąpienie grupy charakterystycznych objawów, czyli genu CDH7 (chromosom 8q12) w 2004 r. zmieniła się klasyfikacja patogenetyczna z asocjacji CHARGE na zespół CHARGE [2].
• Hall-Hittner syndrome (zespół Hall-Hittner) [3]

Rozpowszechnienie: 1 : 8,500 - 10,000 osób [4].

Dziedziczenie: autosomalne dominujące [4], sporadyczne. Stwierdza się mutację w genie CDH7, jednak nie u wszystkich pacjentów [1].

Objawy i diagnostyka

Obraz zespołu CHARGE u poszczególnych dzieci jest bardzo różnorodny. Rozpoznanie choroby często jest trudne. Aby szybko i prawidłowo rozpoznać zespół ustalono kryteria diagnostyczne. Podzielono je na kryteria duże (4"C") i małe [Blake and Prasad Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:34 doi:10.1186/1750-1172-1-34]

Kryteria duże 

(Nieobecne drogi węchowe i nieobecne/nietypowe kanały półkoliste są kardynalnymi cechami radiologicznymi u dzieci z zespołem CHARGE)

1. Coloboma - szczelina tęczówki, siatkówki, naczyniówki, tarczy; mikroftalmia (małoocze); później u dzieci i młodzieży: światłowstręt, odwarstwienie siatkówki, abrazja rogówki

2. Choanal atresia/stenosis - zarośnięcie/zwężenie nozdrzy tylnych lub rozszczep podniebienia; - jednostronne / dwustronne, błoniaste / kostne, zwężenie / zarośnięcie; później u dzieci i młodzieży: zaburzony rozwój twarzy, nawracające zarastanie i reoperacje nozdrzy, jednostronny wyciek z nosa

3. Cranial nerves dysfunction - dysfunkcje nerwów czaszkowych: anomalie dróg węchowych, obustronne lub jednostronne porażenie nerwu twarzowego, głuchota odbiorcza, problemy z połykaniem; później u dzieci i młodzieży: trudności w karmieniu i połykaniu, refluks żołądkowo-przełykowy; przepuklina rozworu przełykowego

4. Characteristic ears abnormalities - charakterystyczne anomalie uszne: ucho zewnętrzne - ucho oklapłe, w kształcie miseczki; ucho środkowe: malformacje kosteczek słuchowych, przewlekłe surowicze zapalenie ucha; głuchota mieszana, wady  kanału półkolistego i ślimakowych; później u dzieci i młodzieży: postępująca utrata słuchu; przewlekłe infekcje ucha środkowego; zaburzenia błędnika wpływające na równowagę i umiejętności ruchowe.

Kryteria małe

a) Wady układu sercowo-naczyniowego - wszystkie typy: zwłaszcza wady typu conotruncal (np Tetralogia Fallota), wady łuku aorty i wady kanału przedsionkowo-komorowego; później u dzieci i młodzieży: zaburzenia rytmu serca; dławica piersiowa; kolejne operacje serca

b) Niedorozwój narządów płciowych - mężczyźni: mikropenis, wnętrostwo; kobiety: niedorozwój warg sromowych; u obu płci: opóźnienie pokwitania; później u dzieci i młodzieży: opóźnienie dojrzewania płciowego, zaburzenia hormonalne; niepewna płodność, hipogonadyzm hipogonadotropowy, osteoporoza

c) Rozszczep wargi/podniebienia; później u dzieci i młodzieży: problemy kosmetyczne i problemy z zaakceptowaniem wyglądu zewnętrznego

d) Przetoka tchawiczo-przełykowa - wszystkie typy; później u dzieci i młodzieży: refluksowe zapalenie przełyku, trudności w żywieniu i połykaniu

e) Cechy wyróżniające CHARGE - spadziste czoło i płaski czubek nosa; później u dzieci i młodzieży: aspekt estetyczny i problem akceptacji swojego wyglądu

f) Niedobór wzrostu - niski wzrost, graniczne testy stymulacji hormonem wzrostu; później u dzieci i młodzieży: suplementacja hormonu wzrostu i otyłość

g) Opóźnienie rozwoju - opóźnienie zdobywania kolejnych kamieni milowych rozwoju ruchowego, opóźnienie rozwoju mowy, niepełnosprawność intelektualna; później u dzieci i młodzieży: problemy z edukacją, behawioralne, społeczne, dostosowawcze, zaburzenia podobne do autyzmu, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, ADHD

Objawy spradyczne 

(są bardziej powszechne niż przewidywano)

• Anomalie nerek (zdwojenie układu kielichowo-miedniczkowego, refluks pęcherzowo-moczowodowy); później u dzieci i młodzieży: niewydolność nerek
• Wady kręgosłupa (skolioza, osteoporoza); później u dzieci i młodzieży: skolioza
• Anomalie rąk (klinodaktylia palca piątego rąk - boczne lub przyśrodkowe skrzywienie palca; kamptodaktylia palca piątego - przykurcz zgięciowy palca, skórna syndaktylia - zrośnięcie palców płatem skóry); później u dzieci i młodzieży: drobne problemy ruchowe i kosmetyczne
• Wady szyi/ramion (opadanie, kifoza, deformacja Sprengla); później u dzieci i młodzieży: obawy o swój wygląd

Za zespołem CHARGE przemawia stwierdzenie: 4 kryteriów dużych lub 3 kryteriów dużych i 3 małych. U niektórych dzieci zarośnięcie nozdrzy tylnych może być zastąpione rozszczepem wargi lub podniebienia. Pewne cechy są słabo widoczne w okresie noworodkowym i niemowlęcym, dlatego wtedy zespół CHARGE należy podejrzewać przy stwierdzeniu jednego-dwóch kryteriów dużych i kilku małych. Mówimy wtedy o "możliwym/prawdopodobnym zespole CHARGE". Warto pamiętać, że opisano chorych, u których nie stwierdzono szczeliny oka lub atrezji nozdrzy tylnych [3]. Ponadto może wystąpić hipotonia tułowia, mikrocefalia, wodogłowie, wiotkie chrząstki (ucho, tchawica, ), bezdechy, słaby krzyk z powodu wiotkich strun głosowych, przepukliny, sekwencja diGeorga, niedobór odporności, zaburzenia tarczycy i przytarczyc oraz defekty zmysłowe [2]

Różnicowanie:

- zespół di Georga (w zespole tym stwierdza się niski poziom wapnia we krwi)

- różne mutacje chromosomalne

- zespoły podniebienno-sercowo-twarzowe: zespół delecji VCF-22q, zespół Shprintzen 

- asocjacja VACTERL i VATER

- embriopatia kwasu retinowego (podobne uszy) [2]

- zespół Patau, zespół Edwardsa

- zespół Treachera-Collinsa

- zespołu oczno-uszno-kręgowe jak zespół Goldenhara

- mutacje genu PAX2

- zespół kocich oczu [1].

Zaleca się wykonać badania biochemiczne krwi, poziomy hormonów, badania kardiologiczne jak USG serca, EKG, określić stopień niedosłuchu i wad wzroku. Przydatna jest również diagnostyka radiologiczna, pozwalająca ujawnić wady czaszki i pozostałych elementów szkieletu. Ponadto wykonywane jest USG nerek, a także określenie stopnia trudności w żywieniu i połykaniu. Pozostałe badania wykonywane są w zależności od potrzeb. W celu potwierdzenia diagnozy zalecane są badania genetyczne. Są one dostępne, ale kosztowne i trudne [1, 2].    

Możliwości leczenia

Dzieci z zespołem CHARGE wymagają konsultacji:

- anestezjologa w razie zaburzeń oddychania zagrażających życiu

- pediatry

- genetyka

- kardiologa

- otolaryngologa i audiologa

- endokrynologa

- gastroenterologa

- urologa

- okulisty (całościowe badanie okulistyczne i badanie dna oka)

- logopedy

- fizjoterapeuty

- specjalisty od wspomagania rozwoju

- psychologa, pedagoga

- terapeuty zajęciowego.

Najważniejsze u dziecka z zespołem CHARGE jest ustabilizowanie oddychania i krążenia. U niektórych dzieci może zachodzić potrzeba wykonania tracheostomii, założenia PEGa, żywienia specjalistycznego, wszczepienia implantu ślimakowego do ucha, skorygowania rozszczepu wargi lub podniebienia, bądź udrożnienia nozdrzy tylnych, korekcji przetoki tchawiczo-przełykowej, wad szkieletowych, uszu i wad serca. Później rozważa się wdrożenie terapii hormonalnych (hormony płciowe i hormon wzrostu) [1, 3]. Jeśli dziecko doświadcza fotofobii, pomocne okazują się przyciemniane okulary [1]. Należy także powstrzymywać progresję osteoporozy.

Zalecane jest także poradnictwo genetyczne dla par, które posiadają dziecko z zespołem CHARGE i pragną mieć kolejnego potomka [1, 2, 3]. Istnieje związek z późnym wiekiem ojca i powstawaniem sporadycznych mutacji w genie CDH7 [1]. Badania prenatalne są możliwe w rodzinach ze stwierdzoną mutacją w genie CDH7 [1, 3].

Na podstawie:

1. Wspólnie.org

2. NORD

3. OJRD

4. GHR

5. GeneReviews