Zespół Smitha-Lemliego-Opitza
Zespół Smitha-Lemliego-Opitza określany również jako wrodzony niedobór
reduktazy 7-dehydrocholesterolu, to rzadko występujący zespół charakteryzujący się licznymi wadami
wrodzonymi, z towarzyszącą niepełnosprawnością intelektualną i zaburzeniami behawioralnymi np. autyzm. Stwierdzane są także anomalie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, jak holoprozencefalia oraz niedorozwój ciała modzelowatego. U większości dzieci widoczne jest małogłowie oraz przodopochylenie nozdrzy i zrośnięcie 2. i 3. palców st p. Zespół Smitha-Lemliego-Opitza jest spowodowany mutacją genu DHCR, co skutkuje niedoborem reduktazy 7-dehydrocholesterolu, która przekształca
7-dehydrocholesterol (7DHC) w cholesterol. Dochodzi więc do nieprawidłowości w syntezie cholesterolu.
Synonimy:
- zespół SLO,
- zespół SRH - od pierwszych liter nazwisk trójki pacjentów doktora Smitha, u których zdiagnozował charakterystyczne objawy,
- SLOS
- zespół letalnych mnogich anomalii wrodzonych Rutledge’a,
- niedobór reduktazy 7-dehydrocholesterolu.
Numery w klasyfikacjach:
Częstość występowania zaburzenia na świecie wynosi 1:20 000 do 1:60 000, ale z niektórych źródeł wynika, że jest ona większa i wynosi około 1:10 000 (Badania w Europie Środkowej - dotyczy m.in. Polski, Czech i Słowacji).
Wg OMIM, w populacji polskiej częstość nosicielstwa mutacji
genu DHCR7 wynosi od 1:26 do 1:32, a częstość występowania choroby 1:2 300-1:3 937. Zespół
Smitha-Lemliego-Opitza w Polsce jest najprawdopodobniej jedną z najczęstszych chorób
metabolicznych, a nosicielstwo zmutowanego genu jest bardziej powszechne niż w innych krajach. Wskaźnik
MAF dla wariantu oznaczanego w literaturze jako
W151X w populacji światowej wynosi 0,07% (GnomAD v3.1.1), a w Polsce szacowany jest przynajmniej na 1,2% [7].
Przyczyny i dziedziczenie
Zespół SLO jest wywołany przez mutację w genie DHCR7, co skutkuje zaburzeniami w biosyntezie cholesterolu. Objawy są wynikiem niedoboru niedoboru reduktazy 7-dehydrocholesterolu.
Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, niesprzężony z płcią. Oznacza to, że dziecko może odziedziczyć od każdego rodzica po wadliwej kopii genu i wówczas będzie chore lub odziedziczy jeden wadliwy gen od matki lub od ojca, a drugi zdrowy - przez co stanie się nosicielem wady, ale nie będzie miało objawów choroby. Jako nosiciel może przekazywać gen dalej, czyli swojemu potomstwu. Czasem jednak dziecko nie dziedziczy wadliwych genów od rodziców, na co ma 25% szans. W Polsce jest wysoki współczynnik nosicielstwa wszystkich mutacji odpowiedzialnych za SLOS.
Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, niesprzężony z płcią. Oznacza to, że dziecko może odziedziczyć od każdego rodzica po wadliwej kopii genu i wówczas będzie chore lub odziedziczy jeden wadliwy gen od matki lub od ojca, a drugi zdrowy - przez co stanie się nosicielem wady, ale nie będzie miało objawów choroby. Jako nosiciel może przekazywać gen dalej, czyli swojemu potomstwu. Czasem jednak dziecko nie dziedziczy wadliwych genów od rodziców, na co ma 25% szans. W Polsce jest wysoki współczynnik nosicielstwa wszystkich mutacji odpowiedzialnych za SLOS.
 |
| Charakterystyczne cechy w wyglądzie dziecka ze SLOS [8] |
Dziecko z zespołem Smitha-Lemliego-Opitza ma ciężkie wady wrodzone. Jego rozwój umysłowy i fizyczny jest znacznie opóźniony. Także podczas ciąży - jeszcze w życiu płodowym - obserwuje się spowolnienie rozwoju wewnątrzmacicznego. Po porodzie, już u noworodka można stwierdzić wiele anomalii w wyglądzie zewnętrznym.
Do objawów SLOS zaliczamy:
- budowy i wyglądu twarzy: mała głowa (mikrocefalia), wąskie czoło, mała żuchwa (mikrognacja), krótki, zadarty nos, zmarszczki nakątne, nisko osoadzone uszy;
- wady oczu: hiperterolyzm oczny, opadanie powiek (dziecko wyglada jakby było bardzo śpiące), nieobecność ujść łzowych, długie rzęsy, brak tęczówki zwany anidrią, zaćma (zmętnienie soczewki), szybkie niszczenie siatkówki i zanik nerwu wzrokowego (niedowidzenie, ślepota);
- krótka szyja, nisko osadzone brodawki sutkowe w szerokim rozstawieniu,
- słabe napięcie mięśniowe, dziecko łatwo przybiera nadaną mu pozycję - bez oporu;
- anomalie rąk i stóp: syndaktylia w kształcie litery Y palców II i III stóp, czyli ich zrośnięcie, tuż przy "nasadzie"; polidaktylia - palce dodatkowe u rąk i stóp; niedorozwój ksiuka, głębsze bruzdy zgięciowe na dłoniach, stopach i zaburzenia linii papilarnych; stopa płaska, koślawa, końsko-szpotawa
- wady narządów płciowych: obojnactwo np jądra w wargach sromowych większych, spodziectwo - nieanatomiczne ujście cewki moczowej, micropenis, wnętrostwo (niezstąpione jądra), agenezja worka mosznowego u chłopców;
- wady w układzie pokarmowym: rozszczep podniebienia (także podśluzówkowy), wysokosklepione - gotyckie - podniebienie, zwężenie odźwiernika, choroba Hirschsprunga; obserwuje się brak odruchu ssania, ulewania, gwałtowne wymioty, biegunki, zaparcia;
- wady nerek: brak jednej lub obu nerek, niedorozwój nerek, wodonercze, dysplazja torbielowata nerek;
- wady ortopedyczne: ograniczony ruch odwodzenia w stawach biodrowych;
- objawy neurologiczne: początkowo wiotkość, potem spastyka, przenikliwe krzyki, nadwrażliwość twarzy, dłoni i stóp; u noworodków napady bezdechu, nieprawidłowe EEG, bark odruchów obronnych, w tym odruchu Moro, zaburzenia snu, lękliwość, nadwrażliwość na światło;
- ciężkie wady serca, jak niedorozwój serca lewego - HLHS oraz inne: przetrwały przewód tętniczy (Botalla) - PDA, wady wypustek wsierdziowych, ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej - ASD;
- mały przyrost masy ciała oraz niska masa ciała pomimo prawidłowego apetytu, niskie stężenie cholesterolu.
Ponadto u niektórych osób można zaobserwować zachowania autystyczne, agresję, nadpobudliwość, szybkie wpadanie w złość, a także skłonności do samookaleczeń. Ciekawe są również fascynacje dziecka z zespołem Smitha-Lemliego-Opitza, np . światłocieniami, nietypowymi odgłosami i muzyką.
Postać łagodna - dysmorfie twarzy i pojedyncze wady, umiarkowane opóźnienie rozwoju, zaburzenia zachowania, agresja, autyzm, trudności w szkole, zaburzenia odżywiania, cholesterol w normie.
Postać klasyczna - objawy postaci łagodnej, a także dodatkowo: wady serca, nerek, układu pokarmowego i niski poziom cholesterolu we krwi.
Postać ciężka - letalna, czyli śmiertelna: objawy cięższe jak w postaci klasycznej, nie ma jakichkolwiek szans na przeżycie.
Badania prenatalne
Ryzyko urodzenia drugiego dziecka ze SLOS jest duże i wynosi 25%, zatem diagnostyka prenatalna powinna być zaproponowana matce dziecka. Badaniami, które pozwolą wykryć zespół są:
- test potrójny,
- USG,
- amniopunkcja,
- biopsja trofoblastu (kosmówki).
W renomowanych, światowych ośrodkach zajmujących się badaniami nad chorobami genetycznymi, istnieje też możliwość wykonania badań prenatalnych z moczu kobiety. Polegają na ocenie w próbce moczu stosunku 8-dehydroestriolu do estriolu oraz 7- dehydropregnantriolu do pregnantriolu.
Badania laboratoryjne
W diagnostyce stosowane są na ogół dwa rodzaje badań - biochemiczne i molekularne. Do biochemicznych zaliczamy oznaczenie stężenia cholesterolu oraz 7- i 8 -dehydrocholesteroli w surowicy krwi z zastosowaniem techniki GC/MS (pomaga określić stopień ciężkości choroby, ale wyniki bywają wątpliwe, stąd potrzeba upewnienia się w badaniach molekularnych). Natomiast molekularne wykonuje się w celu poszukiwania mutacji w genie DHCR7, głównie w DNA izolowanym z limfocytów krwi obwodowej. Badania molekularne pozwalają na dokładną ilościową i jakościową ocenę materiału genetycznego.
Postać klasyczna - objawy postaci łagodnej, a także dodatkowo: wady serca, nerek, układu pokarmowego i niski poziom cholesterolu we krwi.
Postać ciężka - letalna, czyli śmiertelna: objawy cięższe jak w postaci klasycznej, nie ma jakichkolwiek szans na przeżycie.
Badania prenatalne
Ryzyko urodzenia drugiego dziecka ze SLOS jest duże i wynosi 25%, zatem diagnostyka prenatalna powinna być zaproponowana matce dziecka. Badaniami, które pozwolą wykryć zespół są:
- test potrójny,
- USG,
- amniopunkcja,
- biopsja trofoblastu (kosmówki).
W renomowanych, światowych ośrodkach zajmujących się badaniami nad chorobami genetycznymi, istnieje też możliwość wykonania badań prenatalnych z moczu kobiety. Polegają na ocenie w próbce moczu stosunku 8-dehydroestriolu do estriolu oraz 7- dehydropregnantriolu do pregnantriolu.
Badania laboratoryjne
W diagnostyce stosowane są na ogół dwa rodzaje badań - biochemiczne i molekularne. Do biochemicznych zaliczamy oznaczenie stężenia cholesterolu oraz 7- i 8 -dehydrocholesteroli w surowicy krwi z zastosowaniem techniki GC/MS (pomaga określić stopień ciężkości choroby, ale wyniki bywają wątpliwe, stąd potrzeba upewnienia się w badaniach molekularnych). Natomiast molekularne wykonuje się w celu poszukiwania mutacji w genie DHCR7, głównie w DNA izolowanym z limfocytów krwi obwodowej. Badania molekularne pozwalają na dokładną ilościową i jakościową ocenę materiału genetycznego.
Leczenie zespołu
SLOS jest nieuleczalny. Leczenie polega jedynie na łagodzeniu i niwelowaniu objawów. Mutacji już się nigdy nie cofnie. Współwystępujące wady serca zaopatruje kardiochirurg, układu pokarmowego - gastrolog i chirurg, nerek, palców i podniebienia - chirurg plastyk itd. Dziecko zawsze wymaga stałej opieki i pielęgnacji.
Proponowaną dietą, jest dieta z wysoką podażą cholesterolu. Jednak nie zawsze obserwuje się jej dobroczynny wpływ na opanowanie objawów, takich jak np. spowolnienie rozwoju fizycznego i umysłowego. W ocenach klinicznych, nie u wszystkich dzieci uzyskano przyspieszenie tempa rozwoju, co nie oznacza, że nie warto próbować.
Proponowaną dietą, jest dieta z wysoką podażą cholesterolu. Jednak nie zawsze obserwuje się jej dobroczynny wpływ na opanowanie objawów, takich jak np. spowolnienie rozwoju fizycznego i umysłowego. W ocenach klinicznych, nie u wszystkich dzieci uzyskano przyspieszenie tempa rozwoju, co nie oznacza, że nie warto próbować.
Wsparcie dla Rodzin dzieci z zespołem Smitha-Lemliego-Opitza
Opracowano na podstawie:
1. Pietrzyk J., Genetyka kliniczna, [w:] Szczapa J. Podstawy neonatologii, PZWL, Warszawa 2008, s. 397
1. Pietrzyk J., Genetyka kliniczna, [w:] Szczapa J. Podstawy neonatologii, PZWL, Warszawa 2008, s. 397
7. Kaja E, Lejman A, Sielski D et all.The Thousand Polish Genomes Project’-a national database of Polish variant allele frequencies.
Komentarze
Prześlij komentarz