Choroba Kufsa - ceroidolipofuscynoza neuronalna typu 4

Choroba Kufsa to rzadka lizosomalna choroba spichrzeniowa. W jej przebiegu zajęty zostaje ośrodkowy układ nerwowy. Objawy choroby nie są jednoznaczne i typowe. Co ciekawe, mogą imitować i być mylnie odbierane jako schorzenia psychiczne, obniżenie możliwości poruszania się oraz problemy ze wzrokiem. W chorobie Kufsa dochodzi do nadmiernego gromadzenia się pigmentów - lipofuscyn - rozpuszczonych w tkance tłuszczowej tworzącej ośrodkowy układ nerwowy. Choroba Kufsa należy do grupy chorób zwanych ceroidolipofuscynozami neuronalnymi. Zalicza się do nich m.in. choroba Battena, Bielchowsky'egoi i Santavuori-Haltia. Już na początku trzeba zaznaczyć, że choroba Kufsa jest trudna do rozpoznania ponieważ jej przebieg jest bardzo podobny do powszechnych, postępujących chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego [1].

Inne nazwy choroby:

• Adult-Onset Ceroidosis
• Amaurotic Familial Idiocy, Adult
• Ceroid-Lipofuscinosis, Adult form
• Generalized Lipofuscinosis
• Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Adult Type [1]

Rozpowszechnienie: nieznane [1, 2, 3].

Oszacowano, że wszystkie rodzaje ceroidolipofuscynoz neuronalnych występują z rozpowszechnieniem około 1 : 100 000 osób. Uważa się, że choroba Kufsa reprezentuje około 1,3 do 10% ceroidolipofuscynoz. Ceroidolipofuscynozy neuronalne częściej występują w Finlandii [2].

Dziedziczenie
Za chorobę Kufsa odpowiedzialne są mutacje w genach CLN6, PPT1, DNAJC5 i CTSF, a także inne jeszcze nieznane. Choroba jest dziedziczona w sposób dominujący (choroba Parry'ego) lub recesywny (choroba Kufsa - prawdopodobnie bardziej dotkliwa).

Dziecko z "recesywną" chorobą Kufsa dziedziczy po jednej uszkodzonej kopii genów od każdego rodzica. Dzieje się tak, jeżeli oboje rodzice są nosicielami uszkodzonych genów odpowiadających za wystąpienie choroby. Wtedy ryzyko przekazania wady potomstwu wynosi 25% dla każdej ciąży. Istnieje również 25% szans na poczęcie zdrowego dziecka i 50% ryzyka na przekazanie nosicielstwa choroby [1].

W przeciwieństwie do "recesywnej" choroby Kufsa, dziecko z "dominującą" chorobą Parry'ego dziedziczy tylko jedną uszkodzoną kopię od matki lub ojca, bądź też choroba jest wynikiem nowej mutacji. Ryzyko odziedziczenia wadliwego genu przez dziecko (syna lub córkę) wynosi 50% [1].

Ryzyko pojawienia się choroby Kufsa wzrasta w przypadku dzieci pochodzących ze związku osób spokrewnionych ze sobą [2].

O dziedziczeniu autosomalnym dominującym i recesywnym można przeczytać w >> słowniku genetycznym.

Objawy i diagnostyka
Objawy neurologiczne wynikają z nagromadzenia lipofuscyn w ośrodkowym układzie nerwowym i zwykle pojawiają się po 20 roku życia (Orphanet: 20-30 lat; GHR: około 30 r. ż.) i mogą imitować chorobę psychiczną (pojawia się osłupienie, splątanie, dezorientacja, zachowania psychotyczne). Początkowo obserwowane jest postępujące osłabienie i obniżona koordynacja mięśni, osłabienie możliwości ruchowych, uogólnione napady drgawkowe, szybkie, niezależne od woli chorego ruchy ciała (pląsawica), objawy pozapiramidowe i rzadziej utrata wzroku (zwyrodnienie siatkówki [3]).
Ponadto osoby chore doświadczają problemów skórnych w postaci wysuszenia skóry, chropowatości i tzw. "rybiej łuski". Dzieje się tak z powodu nagromadzenia lub nadmiernej produkcji keratyny [1].
Choroba zwykle postępuje powoli. Z czasem dochodzi do niepełnosprawności umysłowej. Osoby z chorobą Kufsa zwykle przeżywają około 15 lat od pierwszych objawów. [3].

Postaci choroby Kufsa

- postać A, choroba Kufsa (mutacje genu PPT1 lub CLN6; dziedziczenie autosomalne recesywne; napady drgawkowe, padaczka miokloniczna, osłabienie sprawności intelektualnej określane jako otępienie, ataksja, drżenia, tiki, zaburzenia mowy zwane dyzartrią);

- postać B, choroba Parry'ego (mutacje genu DNAJC5 lub CTSF; dziedziczenie autosomalne dominujące; podobna do postaci A, z wyjątkiem dyzartrii i padaczki mioklonicznej; dodatkowo zmiany w osobowości) [2].

Białka kodowane przez (wymienione przy każdej z postaci choroby) geny warunkują powstawanie ściśle określonych białek i enzymów niezbędnych do rozkładu białek lub usuwania niepotrzebnych, szkodliwych substancji z komórki. Jeśli te geny są zmutowane, czyli nieprawidłowo zmienione, wówczas dochodzi do zaburzeń w wytwarzaniu białek lub enzymów, a przez to do akumulacji danej substancji (tu lipopigmentów) w komórce, a dokładniej w jej lizosomach. W chorobie Kufsa są to komórki mózgu, czyli neurony. Akumulacja lipopigmentów w neuronie prowadzi do jego dysfunkcji i śmierci, co z kolei skutkuje pojawieniem się objawów choroby. Należy pamiętać, że u niektórych osób nie stwierdza się mutacji w genach CLN6, PPT1, DNAJC5 i CTSF. Wtedy przyczyna choroby pozostaje nieznana [2].

Diagnostyka opiera się na stwierdzeniu objawów klinicznych i wykonaniu badań enzymatycznych w celu wykrycia nieprawidłowości w tioesterazie 1 palmitoilowej białek (ang. palmitoyl-protein thioesterase 1) oraz katepsyny D - u pacjentów z mutacjami PPT1 i CTSD) oraz badań molekularnych. W niektórych postaciach za pomocą mikroskopii elektronowej można zidentyfikować materiał akumulowany w tkankach. Inwazyjna diagnostyka prenatalna jest możliwa w rodzinach, w których została poznana mutacja odpowiedzialna za chorobę.
 
Różnicowanie (początek niżej wymienionych chorób przypada na okres dzieciństwa):
- choroba Battena
- choroba Gaucher'a
- choroba Niemanna-Picka
- choroba Tay-Sachsa
- choroba Sandhoffa
- choroba Jansky-Bielschowsky'ego [1]
- gangliozydoza GM2
Ponadto:
- choroba Unverricht-Lundborg 
- choroba Lafory 
- zespół MERRF
- zespół Ramsaya-Hunta

Możliwości terapeutyczne
Leczenie osoby z chorobą Kufsa jest wyłącznie objawowe i podtrzymujące. Zalecane są konsultacje:
- genetyczna,
- neurologiczna,
- dermatologiczna,
- psychiatryczna,
- psychologiczna,
- fizjoterapeutyczna,
- terapeuty zajęciowego,
- neurologopedy.

Na podstawie:
1. NORD
2. GHR
3. Orphanet