Dysplazja tanatoforyczna

Dysplazja tanatoforyczna, czyli dysplazja śmiertelna, to jedna z częstszych (spośród rzadkich) dysplazji szkieletowych. Wyróżniono dwa typy tej choroby: I i II. Dysplazje te są spowodowane mutacjami genu FGFR3 i na ogół dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący. Dysplazja tanatoforyczna należy do wad letalnych. Anomalie szkieletu są tak ciężkie, że dziecko nie jest w stanie samodzielnie żyć. Wdrażane jest postępowanie paliatywne. Notowano przypadki dłuższego przeżycia, jednakże z zastosowaniem inwazyjnych procedur medycznych.

Synonimy: 

• ang. thanatophoric dyspasia, TD - dysplazja śmiertelna, tanatoforyczna,
• ang. thanatophoric dwarfism - karłowatość tanatoforyczna, 

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHANET	ICD-10
156830 187600 187601	2655	Q77.1

Rozpowszechnienie: od 1:20 000 do 1:50 000 urodzeń.

Przyczyny i dziedziczenie: mutacje w genie FGFR3 (locus 4p16.3), dziedziczone w sposób autosomalny dominujący.

Gen FGFR3 (ang. fibroblast growth factor receptor 3) zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu 4, w pozycji 16.3 (4p16.3) i koduje białko receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (ang. fibroblast growth factor receptor 3 protein). Białko to odgrywa kluczową rolę w procesach komórkowych, rozwoju embrionalnym, angiogenezie i gojeniu uszkodzonych tkanek. 

Białko FGFR3 znajduje się częściowo wewnątrz i na zewnątrz błony komórkowej, co umożliwia oddziaływanie z innymi czynnikami wzrostu, a także odbiór sygnałów komórkowych determinujących wzrost i rozwój. Istnieją różne izoformy genu FGFR3, które znajdują się w różnych tkankach ciała i oddziałują z różnymi czynnikami wzrostu. Wiele z nich występuje w komórkach tworzących kości. Zadaniem białka FGFR3 jest regulowanie wzrostu kości poprzez ograniczenie kostnienia chrząstek, zwłaszcza kości długich.

Mutacje genu FGFR3 skutkują wytwarzaniem nieprawidłowego białka, co też skutkuje niefizjologicznie przebiegającym proces kostnienia chrząstki i wystąpienia objawów m.in. dysplazji tanatoforycznej

Obydwie dysplazje tanatoforyczne związane są z mutacją genu FGFR3. W dysplazji tanatoforycznej typu 1. najczęściej obserwuje się mutacje polegające na substytucji:

- tyrozyny na cysteinę w pozycji 373 łańcucha białkowego /Tyr373Cys/;

- seryny na cysteinę w pozycji 249 /Ser249Cys/;

- argininy na cysteinę w pozycji 248 /Arg248Cys/ i inne nieodkryte jeszcze mutacje.

W dysplazji tanatoforycznej typu 2, stwierdza się częściej mutacje polegające na zamianie lizyny na glutaminian w pozycji 650 /Lys650Glu/. Wszystkie mutacje łańcucha białkowego to konsekwencja zamiany nukleotydów w łańcuchu DNA. 

Większość mutacji powstaje de novo. Istnieje około 2% szans na powtórzenie mutacji u dalszego potomstwa. Opisano też pojedyncze przypadki dziedziczenia recesywnego i wtedy istnieje 25% ryzyko powtórzenia się wady. Bardzo rzadko obserwuje się mozaicyzm gonadalny, czyli występowanie wady w komórkach rozrodczych rodziców.

Objawy i rozpoznanie

Medscape

Większość przypadków dysplazji tanatoforycznej, może być rozpoznana w okresie prenatalnym, zwykle w II i III trymestrze ciąży, ale czasem też w I. W badaniu USG ciążowym stwierdza się wówczas wielowodzie i anomalie w budowie płodu. Do cech charakterystycznych zaliczamy: wyraźne opóźnienie wzrastania płodu, skrócenia odcinków proksymalnych kości długich, wygięcie podudzi, nieregularne przynasady, makrocefalia, poszerzenie komór mózgu i dobrze zmineralizowana czaszka, a także wąska, dobrze zmineralizowana klatka piersiowa i spłaszczone trzony kręgów. Należy mieć jednak na uwadze, że objętość płynu owodniowego może mieścić się w granicach normy.

Dysplazja tanatoforyczna typu 1:

Dzieci z dysplazją tanatoforyczną na ogół rodzą się przedwcześnie. Z powodu ciężkiej wady szkieletowej, zwykle nie są zdolne do egzystencji (martwy płód, zgon niedługo po porodzie). 

Cechy dysmorficzne u noworodków z dysplazją tanatoforyczną typu I: 

• kończyny krótkie, z "nadmiarem" skóry i fałdami, 
• powiększony obwód główki (makrocefalia), wystające czoło, 
• powiększone ciemię przednie, 
• łagodna kraniostenoza, 
• hipoplazja środkowej części twarzy, 
• nos siodełkowaty, z wklęsłą nasadą, 
• hiperteloryzm oczny i wytrzeszcz gałek ocznych, 
• nisko osadzone małżowiny uszne, 
• hipoplazja klatki piersiowej, zwężenie lejkowate klatki w kierunku dogłowowym (klatka piersiowa dzwonowata), 
• brzuch wysklepiony ponad poziom klatki piersiowej ("obraz korka od szampana"), 
• długi tułów, 
• brachydaktylia z ułożeniem palców przypominającym trójząb.

W badaniach rentgenowskich uwidaczniają się: 

• skrócenie kości kończyn długich, 
• wygięcie kości udowych w kształcie "słuchawek telefonicznych", 
• płaskie trzony kręgów, 
• zwężenie klatki piersiowej, krótkie żebra, 
• powiększenie czaszki, 
• anomalie nosa.

Dysplazja tanatoforyczna typu 2

W przypadku dysplazji tanatoforycznej typu 2 występują:

- ciężka kraniostenoza,

- czaszka w kształcie trójlistnej koniczyny,

- proste kości długie i nieskrócone,

- wyższe trzony kręgów.

Zaburzenia rozwojowe stwierdza się również w ośrodkowym układzie nerwowym (dysplazja płatów skroniowych, wodogłowie, krytyczne zwężenie otworu potylicznego wielkiego). Ponadto często występuje hipoplazja płuc i hipotonia mięśniowa. Przyczyną zgonu noworodka z dysplazją tanatoforyczną jest najczęściej niewydolność oddechowa wynikająca z niedorozwoju klatki piersiowej i płuc, a także zwężenie otworu potylicznego wielkiego z niewydolnością ośrodka oddechowego w rdzeniu przedłużonym.

Diagnostyka genetyczna dysplazji tanatoforycznej polega na wykonaniu badań z krwi rodziców i dziecka bądź też tkanek dziecka w przypadku urodzenia martwego płodu. Możliwa jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja, biopsja kosmówki, badanie wolnego płodowego DNA).

Różnicowanie: 

1. Homozygotyczna letalna forma achondroplazji /wówczas gdy oboje rodziców choruje na achondroplazję/. 
2. Osteogenesis imperfecta typu II i III /wrodzona łamliwość kości: krótkie kończyny, mnogie złamania, demineralizacja kości w stopniu znacznym, błękitne twardówki oka/. 
3. Dysplazja kampomieliczna /łukowate przodozgięcia kości udowych, wąska klatka piersiowa, rewersja płci, czyli odwrócenie płci - mimo posiadania chromosomu płci, cechy są przeciwne, np. chłopiec posiada chromosom X i Y, ale niedorozwój jąder powoduje niskie wydzielanie testosteronu i niewykształcenie się cech płciowych/. 
4. Achondrogeneza typu I /letalna wada, objawy: duża głowa w stosunku do tułowia, miękka czaszka z wysklepkami kostnymi w błoniastym sklepieniu, wklęsły profil twarzy, płaska nasada nosa, mały nos z przodopochyleniem nozdrzy, długa rynienka podnosowa, mikrognacja, bardzo krótka szyja, beczkowata klatka piersiowa, cienkie, połamane żebra, wystający brzuch, niedorozwój płuc i bardzo krótkie kończyny, kości długie kształtu trapezoidalnego z nieregularnymi przynasadami/. 
5. Letalna chondrodysplazja Blomstrand,
6. Hipofosfatazja. 

Rokowanie w dysplazjach tanatoforycznych jest niepomyślne. Dzieci rodzą się martwe lub umierają niedługo po porodzie. Notowano sporadyczne przypadki dłuższego przeżycia (do okresu wczesnego dzieciństwa), ale wyłącznie po wdrożeniu zaawansowanych procedur medycznych. 

Możliwości leczenia 

Nie ma żadnej skutecznej metody leczenia przyczynowego dysplazji tanatoforycznej. Postępowanie ogranicza się do poprawy jakości życia (leczenie paliatywne). Zachowanie oddechu jest możliwe wyłącznie przez instrumentację dróg oddechowych i prowadzenie wentylacji mechanicznej. Dla rodziny dziecka warto zapewnić opiekę psychologiczną. Niezbędne jest poradnictwo genetyczne.

Na podstawie: (dostępy z dn. 11.01.2018)

1. ORPHANET: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2655
2. GHR: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/thanatophoric-dysplasia
3. OMIM: http://omim.org/entry/187600
4. NATURE: https://www.nature.com/articles/jp2011108
5. GENE REVIEWS: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1366/
6. Pietryga M. i wsp.: Dysplazja tanatoforyczna u płodu - opis przypadku >> TUTAJ
7. Lauda-Świeciak A. i wsp.: Rodzinnie uwarunkowana dysplazja tanatoforyczna >> TUTAJ