poniedziałek, 14 maja 2018

VLCAD - niedobór dehydrogenazy acylokoenzymu A bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych

Niedobór dehydrogenazy acylokoenzymu A bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych jest  nieprawidłowym stanem metabolicznym, który polega na niemożności przekształcania przez organizm człowieka pewnych tłuszczów na energię, szczególnie po wielogodzinnym okresie bez posiłku. Objawy opisywanego zaburzenia występują już u noworodków i niemowląt, ale mogą pojawić się również w późniejszym dzieciństwie. Na skutek obniżenia poziomu glikemii, charakterystyczny jest brak energii, nadmierna senność (letarg) oraz osłabienie mięśni. U chorych notuje się zwiększone ryzyko uszkodzenia serca i wątroby. Choroba jest niewyleczalna, jednak restrykcyjne przestrzeganie zaleconej diety oraz eliminowanie czynników wyzwalających kryzys metaboliczny, daje szanse na korzystniejsze rokowanie.

Synonimy:
  • niedobór dehydrogenazy acyl-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych - ang. acyl-CoA dehydrogenase very long chain deficiency,
  • niedobór dehydrogenazy acyl-koenzymu A bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych - ang. very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency; VLCADD,
  • ACADVL,
  • VLCAD-C,
  • VLCAD-H.

Numery w klasyfikacjach

OMIM
ORPHA
ICD-10
201475 E71.3

Rozpowszechnienie: 1 : 40 000 do 120 000

Przyczyny i dziedziczenie
Choroba jest spowodowana mutacjami w genie ACADVL, zlokalizowanym na ramieniu krótkim chromosomu 17 (locus: 17p13.1). Gen ACADVL zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania enzymu znanego jako dehydrogenaza acylokoenzymu A bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, którego zadaniem jest rozkład wcześniej wymienionych kwasów tłuszczowych. Kwasy te znajdują się w pożywieniu, a także w tkance tłuszczowej organizmu. Są podstawowym źródłem energii dla serca i mięśni. Podczas okresu głodzenia kwasy tłuszczowe są również źródłem energii dla wątroby i innych tkanek.

Mutacje ACADVL prowadzą do obniżenia poziomu dehydrogenazy w komórkach organizmu, przez co dochodzi do zaburzenia procesu beta-oksydacji długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w mitochondriach. Bez dehydrogenazy acylokoenzymu A bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe nie są prawidłowo metabolizowane, ani zamieniane na energię, co uwidacznia się w objawach chorobowych. Ponadto gromadzą się w tkankach i doprowadzają do powiększenia, a następnie zniszczenia ważnych narządów.

VLCADD jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.

Objawy i rokowanie
VLCADD jest zaburzeniem mitochondrialnej beta-oksydacji długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które cechuje się zmiennością objawów klinicznych. Do głównych oznak choroby zalicza się uszkodzenie serca (kardiomiopatia), obniżony poziom glukozy we krwi z niskimi ciałami ketonowymi (hipoglikemia hipoketotyczna), powiększenie wątroby i zaburzenia jej funkcji (hepatomegalia) oraz nietolerancję wysiłku fizycznego, a także uszkodzenie (rozpad) mięśni (rabdomioliza).

Wyróżniono następujące fenotypy niedoboru VLCAD: 
  • o wczesnym początku: ciężki wieku niemowlęcego oraz umiarkowany wieku niemowlęcego lub dziecięcego, 
  • o późnym początku, przebiegającą z miopatią.


Fenotyp ciężki VLCADD wieku niemowlęcego:
  • obserwowany w niemowlęctwie, zwykle w ciągu pierwszych 3-12 miesięcy życia, a czasem wcześniej - już u noworodków,
  • manifestuje się hipoglikemią hipoketotyczną, hepatomegalią, kardiomiopatią i zaburzeniami rytmu serca, czasem występuje tamponada worka osierdziowego (nagromadzenie się płynu w sercu),
  • niekorzystne rokowanie i notowana wysoka śmiertelność.

Fenotyp umiarkowanie ciężki VLCADD wieku niemowlęcego lub dziecięcego:
  • objawy ujawniają się od wieku noworodkowego do dziecięcego,
  • rozpoczyna się hipoglikemią hipoketotyczną,
  • rzadko występuje kardiomiopatia,
  • niższa śmiertelność.

VLCADD o późnym początku z miopatią:
  • pierwsze objawy w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości - najczęściej po 10. roku życia,
  • u niektórych dzieci w wywiadzie epizody hipoglikemii w niemowlęctwie lub dzieciństwie,
  • rozpoczyna się zajęciem mięśni i nietolerancją wysiłku fizycznego.
  • objawy mięśniowe: bóle mięśni, rozpad mieśni, mioglobinuria - zwykle indukowane wysiłkiem fizyczynym, okresem głodzenia, zimnem lub gorącem, infekcją wirusową oraz stresem;
  • w rzadkich przypadkach dochodzi do niewydolności nerek i zgonu,
  • chorzy z łagodniejszymi postaciami mogą zostać niezdiagnozowani. 

Rokowanie dla osób z niedoborem VLCAD jest trudne do oszacowania i prognozy mogą się różnić w zależności od postaci choroby. U osób z fenotypem ciężkim, o wczesnym początku, kardiomiopatia i zaburzenia rytmu serca często są śmiertelne. Warto pamiętać, że funkcjonowanie serca może ulec poprawie dzięki wczesnemu leczeniu i restrykcyjnej diecie. Możliwości intelektualne pacjentów są zachowane. U chorych z zajęciem wątroby lub hipoglikemią hipoketotyczną może dochodzić do zaburzeń świadomości lub drgawek.
Osoby z fenotypem miopatycznym, o późnym początku, prezentują jedynie objawy mięśniowe. Jednak niektóre z nich mogą nie zostać zdiagnozowane do momentu osiągnięcia dorosłości. Występowanie epizodycznych, niejasnych objawów, może skutkować tym, że niektórzy nie zaobserwują niepokojących objawów podczas ich życia.

Diagnostyka
VLCADD potwierdza obecność mutacji genu ACADVL. U wszystkich chorych z fenotypami ciężkimi i umiarkowanymi dużą wartość diagnostyczną ma badanie profilu pochodnych acylowych karnityny we krwi/osoczu. Występuje wówczas podwyższony poziom pochodnych C14:1 i stosunku pochodnych C14:1/C12:1, razem z podwyższonymi poziomami pochodnych C12, C16, C16:1, C18 i C18:1. U pacjentów z postacią miopatyczną profil pochodnych acylowych karnityny bywa prawidłowy.

Podczas kryzysu metabolicznego, badanie kwasów organicznych w moczu najczęściej wykazuje nieswoiście nieprawidłowy profil profil dikarboksylowych i hydroksydikarboksylowych kwasów o długości łańcuchów C6–C14.

Jeśli występują trudności diagnostyczne, a otrzymywane wyniki są niejednoznaczne, wtedy pomocne mogą okazać się badania ciągu beta-oksydacji kwasów tłuszczowych w hodowlach fibroblastów lub bezpośrednie oznaczenie aktywności VLCAD w limfocytach lub fibroblastach.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa jeśli znana jest mutacja powodująca chorobę w danej rodzinie.
Istnieje możliwość wykonania badań przesiewowych noworodków w kierunku VLCADD m.in. pobranie krwi na bibułę. Należy pamiętać, że pacjenci z postacią o późnym początku mogą zostać niewykryci.

Różnicowanie
VLCADD jest często mylony z zespołem Reye'a! Postać miopatyczną należy różnicować z niedoborem transferazy II palmitoilokarnityny. Ponadto, w rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę inne defekty beta-oksydacji kwasów tłuszczowych:
LCHADD

MCADD

MADD

UWAGA!
Hipoglikemię u dzieci z VLCADD wyzwala okres głodzenia, narażenie na zimno lub gorąco, wszelkiego rodzaju silne stresory, choroby infekcyjne oraz ćwiczenia fizyczne.


Możliwości leczenia
Choroba jest niewyleczalna. Zaleca się wdrożenie diety wysokowęglowodanowej, o niskiej zawartości długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, uzupełnionej średniołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi. Należy unikać wydłużonego okresu głodzenia - również diagnostycznego. Każde z dzieci powinno mieć opracowane indywidualne zalecenia żywieniowe na czas kryzysu, a także możliwości postępowania gdy pacjent nie może przyjmować diety doustnie.
W przypadku postaci miopiatycznej, rekomendowane jest ograniczenie aktywności fizycznej, unikanie ekspozycji na zimno i gorąco, jak również wyeliminowanie sytuacji podczas których pacjent pozostaje przez długi czas bez posiłku. Może zostać wdrożony preparat farmaceutyczny z bezafibratem (postać miopatyczna, resztkowa aktywność enzymatyczna), stosowanym u chorych z wysokim poziomem lipidów.

Postępowanie żywieniowe ma na celu ograniczenie podaży tłuszczu długołańcuchowego, zapobieganie kryzysom metabolicznym, zapewniając jednocześnie odpowiednie składniki odżywcze dla prawidłowego wzrostu i rozwoju. Ostra choroba np. infekcyjna jest często przyczyną dekompensacji metabolicznej spowodowanej błędami dietetycznymi i zwiększonym zapotrzebowaniem na energię (zaleca się zasięgnięcie porady lekarskiej, jeśli dziecko ma ostrą chorobę, której towarzyszą problemy z karmieniem, wymioty lub senność).

Noworodki i niemowlęta od 0 do 4. miesiąca życia powinny być karmione co najmniej co 4 godziny; w kolejnych miesiącach co o jedną godzinę dłużej, do 8 godzin (np. 5 miesięcy - co 5 godzin, 7 miesięcy - siedem godzin). Okres bez posiłku nie powinien przekraczać 10 godzin. U dzieci starszych należy zadbać o regularne przyjmowanie posiłków i przekąsek w ciągu dnia, aby zapobiec hipoglikemii i kryzysom. Niektóre z nich będą potrzebować wsparcia terapią z wykorzystaniem surowej skrobi kukurydzianej. Należy też zwrócić uwagę na dodatkowy posiłek przed i podczas ćwiczeń fizycznych lub innego wydarzenia zwiększającego zapotrzebowanie na kalorie.

Surowa skrobia kukurydziana

Całkowite spożycie lipidów ze wszystkich źródeł tłuszczu (średniołańcuchowe trójglicerydy (MCT), długołańcuchowe tłuszcze oraz suplementy) powinno zapewnić 40-45% energii w okresie niemowlęcym. W ciężkim VLCADD charakteryzującym się kardiomiopatią i chorobą wątroby, długołańcuchowy tłuszcz jest ograniczony do 10%, a MCT do 30%. W przypadku niemowląt z umiarkowanymi lub łagodnymi postaciami VLCADD, połowa kalorii tłuszczowych pochodzi z MCT, a połowa z tłuszczu długołańcuchowego. Mleko matki lub standardowe preparaty dla niemowląt mogą być używane jako źródło tłuszczu długołańcuchowego. Białko powinno dostarczać około 15% energii. Dostępne są specjalne mieszanki żywieniowe z olejem MCT.

Dieta o wyższej zawartości niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych, kwasów: linolowego i linolenowego w większym stopniu zmniejsza akumulowanie się specyficznych dla VLCAD acylokarnitów niż diety zawierające więcej kwasu palmitynowego i oleinowego.

Dieta u dzieci starszych i dorosłych zmienia się wraz z wiekiem. Ilość całkowitego tłuszczu potrzebnego w diecie zmniejsza się do około 35% energii po około roku życia. 10-20% całkowitego zapotrzebowania pochodzi z tłuszczów długołańcuchowych, a pozostała część jest dostarczana jako MCT. MCT może być przyjmowany pod postacią specjalnych mieszanek lub jest dodawany jako olej MCT do odtłuszczonego mleka lub innej żywności.
Z uwagi na fakt spożywania większej ilości pokarmów stałych, dostarczane jest więcej tłuszczów długołańcuchowych, zatem należy zwrócić uwagę na źródła tłuszczu, aby zapewnić właściwą podaż niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie.
W porozumieniu z lekarzem suplementowane są: kwas doksoheksanowy (DHA), triheptanoina oraz L-karnityna.

Dziecko powinno być pod kontrolą pediatry, specjalisty od chorób metabolicznych, a w razie potrzeby kardiologa, hepatologa i neurologa. Zalecana jest terapia zajęciowa i edukacja.

Sytuacje krytyczne
Podczas ostrej choroby należy zadbać o prawidłowe nawodnienie dziecka, dostarczenie cukrów, w tym glukozy, a także L-karnityny i MCT. Nie wolno dopuszczać do długotrwałego przebywania na czczo.
Objawy, na które trzeba zwrócić szczególną uwagę podczas ostrej choroby, obejmują: bóle mięśni, znaczne zmęczenie i ciemną barwę moczu (mioglobinuria). Poradę lekarską zaleca się zasięgnąć po upływie 3 dni infekcji, nawet gdy rodzic podejrzewa, że nie ma żadnego problemu.

Postępowanie ratunkowe w szpitalu polega na dożylnym podawaniu 10% glukozy/dekstrozy. W domu rodzice mogą podawać żel z glukozą do połykania np. Instaglucose. Może być konieczne podanie dożylne L-karnityny. Jeśli dziecko jest w stanie tolerować żywienie doustne lub przez sondę - należy podawać MCT. Intralipidy są przeciwwskazane.

Opracowano na podstawie: [dostępy z dn14.05.2018 r.]

  1. GHR: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/very-long-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency
  2. NORD: https://rarediseases.org/rare-diseases/very-long-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency-lcad/
  3. ORPHANET: https://www.orpha.net/data/patho/PL/NiedoborDehydrogenazyAcylo-CoAbardzoDlugolancuchowychKwas-wTluszczowych-PLplAbs8768.pdf
  4. GMDI: http://www.gmdi.org/
  5. GARD: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5508/vlcad-deficiency




Brak komentarzy:

Prześlij komentarz