Kwasica glutarowa typu II

Kwasica glutarowa typu II to rzadka choroba genetyczna, w której zdolność organizmu do rozkładania tłuszczu i białek w celu uzyskania energii, została zaburzona. Białka i tłuszcze niecałkowicie "przetworzone" przez nasz organizm mogą się w nim gromadzić powodując zakwaszenie krwi i tkanek, co określamy jako kwasica metaboliczna [1].  Ryzyko pojawienia się kryzysu metabolicznego wzrasta m.in. na skutek głodzenia, infekcji i gorączki. Aby zapobiegać takim sytuacjom niezbędne jest częste przyjmowanie bogatocukrowych posiłków, a unikanie nadmiaru tłuszczów i białek. Niekiedy zalecane są także suplementacje ryboflawiny lub L-karnityny i glicyny. Powtarzające się epizody kwasicy metabolicznej mogą skutkować późniejszymi trudnościami w uczeniu się. Choroba może mieć bardzo ciężki przebieg, co najczęściej dotyczy noworodków. W postaci łagodnej początek objawów obserwowany jest w późniejszych okresach życia, także w dorosłości. Kwasica glutarowa typu II należy do zaburzeń utleniania kwasów tłuszczowych.

Synonimy:

- glutaric acidemia type II

- glutaric aciduria type II

- electron transfer flavoprotein deficiency

- electron transfer flavoprotein ubiquinone oxidoreductase deficiency

- MAD deficiency

- Multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency - MADD

- ETF/ETF QO deficiency [2]

Rozpowszechnienie: 1 / 200.000 urodzeń. Obserwowano dużą zmienność rozpowszechnienia w poszczególnych krajach i grupach etnicznych [2].

Przyczyny i dziedziczenie

Kwasica glutarowa typu II może być spowodowana mutacjami w następujących trzech genach: ETFA, ETFB i ETFDH. Geny ETFA i ETFB zawierają instrukcje do produkcji enzymu zwanego flawoproteiną przenoszącą elektrony (ang. electron transfer flavoprotein). Gen ETFDH zawiera instrukcje do wytwarzania innego enzymu: dehydrogenazy flawoproteiny przenoszącej elektrony [1].

Zatem kwasica glutarowa typu II spowodowana jest niedoborem wymienionych wcześniej dwóch enzymów. Flawoproteina przenosząca elektrony i dehydrogenaza flawoproteiny przenoszącej elektrony zazwyczaj są aktywne w mitochondriach, będących ośrodkami wytwarzania energii w komórkach. Enzymy te pomagają rozkładać białka i tłuszcze żeby zapewnić energię dla całego organizmu. Jeśli jeden z tych enzymów jest uszkodzony lub go brakuje, wówczas dochodzi do niecałkowitej przemiany tych substancji odżywczych. c
Takie częściowo rozłożone tłuszcze i białka gromadzą się w komórkach i uszkadzają je, powodując objawy kwasicy glutarowej typu II.

Osoby, które posiadają całkowitą utratę obu enzymów najczęściej mają ciężką postać kwasicy glutarowej. Mutacje genetyczne, które zachowują pewną aktywność enzymatyczną, mogą skutkować łagodnym przebiegiem choroby [1].

Kwasica glutarowa typu II jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny [2]. O dziedziczeniu recesywnym mówimy wtedy, gdy dana osoba dziedziczy od obojga rodziców dwie zmienione kopie tego samego genu. Po jednej kopii otrzymuje od każdego rodzica. Zatem choroba występuje tylko wtedy, gdy obydwa wadliwe geny zostaną przekazane potomkowi. Odziedziczenie jednej zmienionej kopii genu i jednej prawidłowej oznacza, że dziecko najprawdopodobniej nie będzie miało cech choroby, ale będzie nosicielem wadliwego genu i może go przekazać później swojemu potomstwu. Prawidłowa kopia genu równoważy deficyty warunkowane przez kopię uszkodzoną. Przekazanie zdrowej kopii lub uszkodzonej to zjawisko losowe – może nastąpić, ale nie musi. Istnieje 25% ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku i jego zachorowania, jeżeli oboje rodziców posiadają i przekażą mu zmieniony gen. Jest też 75% szans na to, że dziecko nie będzie miało objawów choroby. Co jeszcze ważne, mamy 50% prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma od rodziców tylko jedną kopię zmienionego genu, a wtedy będzie nosicielem wady, ale bez objawów choroby. Dziecko może też odziedziczyć obie prawidłowe kopie od każdego z rodzica, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem – na co jest 25% szans. Trzeba wiedzieć, że takie ryzyko występuje w każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy kwasicy glutarowej typu II, pojawiają się zwykle w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie jako nagły epizod zwany kryzysem metabolicznym. Na skutek kwasicy i hipoglikemii (niski poziom cukru we krwi) dziecko staje się nadmiernie senne, osłabione, rozdrażnienie. Obserwuje się zmiany w zachowaniu, słaby apetyt, zmniejszenie aktywności, wymioty, biegunkę, a nawet gorączkę. Kryzysy metaboliczne, będące stanem zagrożenia życia, mogą być wywołane przez powszechne choroby wieku dziecięcego lub inne czynniki, jak np. długi okres bez posiłku. [1, 3]. Nieleczona kwasica metaboliczna może doprowadzić do zaburzeń oddychania, drgawek, śpiączki i zgonu [3]. 

Należy zapamiętać, że do hipoglikemii może dojść:

• po wysiłku fizycznym 
• po spożyciu zbyt dużej ilości białek 
• po głodzeniu
• podczas infekcji [3].

A o hipoglikemii mówimy wtedy, gdy poziom glukozy we krwi osiąga wartości poniżej 55 mg/dl (3,0 mmol/l). Objawy sugerujące "niski cukier" to:
- głód
- bóle i zawroty głowy
- drżenia rąk
- zimny pot
- blada skóra
- osłabienie i senność.

W ciężkich przypadkach choroby, dzieci mogą się urodzić z zaburzeniami strukturalnymi narządów. Mogą to być wady rozwojowe mózgu, hepatomegalia (powiększenie wątroby), kardiomiopatia rozstrzeniowa (osłabienie i powiększenie serca), wodonercze, torbiele i inne wady rozwojowe nerek, anomalie urogenitaliów, nietypowe rysy twarzy. Osoby z kwasicą glutarową typu II mogą wydzielać charakterystyczny zapach przypominający woń "spoconych stóp" [1].

 
Niektórzy pacjenci z kwasicą glutarową typu II mają łagodniejsze objawy. Wówczas początek choroby jest późniejszy i obejmuje okres dzieciństwa lub wieku dorosłego. Postacie najłagodniejsze charakteryzuje pojawienie się osłabienia mięśni w wieku dorosłym, co też może stanowić pierwszy widoczny objaw choroby [1].

Kwasicę glutarową typu II można więc podzielić na trzy fenotypy, w zależności od nasilenia objawów i początku choroby [2].

- określane jako MADD-severe (MADD-S) - o ciężkim przebiegu

1 - początek w okresie noworodkowym, obecne wady wrodzone

Charakteryzuje je ciężka hipoglikemia nieketotyczna (bez ketozy), hipotonia, hepatomegalia, ciężka kwasica metaboliczna w ciągu pierwszych 24 godzin życia. Zwykle stwierdza się dysplastyczne nerki z wieloma torbielami. Może też wystąpić dysmorfizm twarzy (nisko osadzone uszy, wysokie czoło, hiperteloryzm i niedorozwój środkowej części twarzy), stopy suszkowate (ang. rocker-bottom feet) i anomalie zewnętrznych narządów płciowych. Śmierć dziecka zazwyczaj następuje w ciągu pierwszych tygodni życia.

2 - początek w okresie noworodkowym, bez anomalii rozwojowych

Objawy pojawiają się w ciągu pierwszych 24-48 godzin życia, a są to hipotonia, przyspieszony oddech (tachypnoe), powiększenie wątroby, kwasica metaboliczna i hipoglikemia hipoketotyczna (niski poziom cukru i niski poziom ketonów - ciał ketonowych). Większość dzieci umiera w ciągu pierwszego tygodnia/tygodni życia, ale niektóre mogą przeżyć przez kilka miesięcy. Przyczyną śmierci jest zwykle ciężka kardiomiopatia [2].

- określane jako MADD-mild (MADD-M) - o łagodnym przebiegu

3 - łagodna i/lub o późnym początku

Pacjenci z MADD-M wykazują szerokie spektrum dolegliwości, począwszy od sporadycznych wymiotów, kwasicy metabolicznej i hipoglikemii hipoketotycznej (z/bez patologii serca), w ciągu kilku pierwszych miesięcy życia, do okresu młodzieńczego/dorosłości z ostrą chorobą podobną do zespołu Reye'a, z kwasicą ketonową i miopatią (uszkodzeniem mięśni) z powodu spichrzania lipidów. Ostatnia podgrupa często reaguje na leczenie ryboflawiną (rr-MADD) [2].

W moczu osób z kwasicą glutarową typu II, zwykle obserwuje się zwiększenie poziomu kwasów organicznych. We krwi pojawia się wysoki poziom gatunków C4-C18 acylokarnityny, ale również może dojść do wyczerpania karnityny. W celu potwierdzenia diagnozy wykonywane są badania genetyczne. Badania przesiewowe noworodków są dostępne w Austrii, Belgii, Węgrzech, Islandii, Portugalii i Hiszpanii. Diagnostyka prenatalna jest możliwa wówczas, gdy znane są obydwie mutacje powodujące chorobę [2]. 

Badania prenatalne są możliwe do wykonania jeśli znamy mutacje w genach. Wykonywane są wtedy badania inwazyjne jak amniopunkcja genetyczna i biopsja kosmówki [3].

Diagnostyka różnicowa:

- choroba policystyczna nerek dziedziczona autosomalnie recesywnie

- niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej II 

- zespół Zellwegera

- zaburzenia biosyntezy steroli [2]

 

Możliwości leczenia

Leczenie ma na celu zapobieganie kryzysom metabolicznym. Postępowanie w stanach ostrych polega na ograniczeniu zarówno tłuszczów, jak i białka oraz stosowaniu wysokowęglowodanowej diety. Należy unikać głodzenia i innych stresorów mogących wpłynąć na zaostrzenie choroby [2]. Każde dziecko powinno mieć opracowany plan żywienia w zależności od stanu organizmu. Kluczowe okazuje się unikanie długotrwałego głodzenia. Posiłki powinny być spożywane często i regularnie. Na ogół niemowlęta i dzieci powinny być karmione co 4-6 godzin, także w nocy. Lekarz prowadzący i dietetyk razem ustalają jadłospis dostosowany do aktualnego stanu dziecka. Należy pamiętać, że dieta dziecka powinna być zmieniana w poszczególnych okresach życia, a także np. na czas, w którym dziecko przechodzi jakąś infekcję [3]

U chorych z rr-MADD skuteczną metodą jest suplementacja ryboflawiny w dawce 100-400 mg / dobę. U niektórych skuteczne jest leczenie koenzymem Q10. W umiarkowanie ciężkich przypadkach, z powodzeniem został wykorzystany 3-hydroksymaślan - jednak nadal wymagane są badania naukowe w tym zakresie. 

Jeśli istnieją zalecenia, u dzieci suplementowana jest L-karnityna. Jest to substancja wspomagająca komórki w wytwarzaniu energii. Usprawnia też pozbywanie się szkodliwych odpadów. Czasem też wymagane jest uzupełnianie glicyny. O konieczności przyjmowania supelementów decyduje lekarz i ustala dawkowanie [3].

Jeśli u dziecka pojawiają się:

- osłabienie apetytu i niechęć do jedzenia

- brak energii i nadmierna senność

- biegunka i wymioty

- infekcja i gorączka  
należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym leczenie dziecka, by uzyskać wskazówki co do postępowania [3]. Warto wiedzieć, że podczas infekcji, czy gorączki istnieje większe ryzyko pojawienia się hipoglikemii. Dlatego wtedy należy dostarczyć dzieciom więcej węglowodanów i płynów, aby zapobiegać powikłaniom. Jeśli dzieci odmawiają jedzenia, a wykazują niepokojące objawy kryzysu metabolicznego i/lub hipoglikemii, wówczas konieczne będzie leczenie w szpitalu. Dzieci mające wiele kryzysów mają trudnosci w uczeniu się [2, 3]

Na podstawie:

1. GHR

2. ORPHANET

3. NEWBORN SCREENING

dostępy z dn. 24.XI.2014 r.