wtorek, 22 marca 2016

Deficyt liazy adenylobursztynianowej

ADSL, canSAR
Deficyt liazy adenylobursztynianowej to bardzo rzadko występujące wrodzone zaburzenie metabolizmu (biosyntezy nukleotydów purynowych). Wynikiem mutacji powodującej chorobę jest wysoki poziom toksycznych substancji, które doprowadzają do uszkodzenia mózgu. Stwierdza się wtedy następujące objawy: niepełnosprawność umysłowa umiarkowanego i ciężkiego stopnia, zachowania autystyczne, opóźnienie rozwoju ruchowego z towarzyszącymi napadami padaczkowymi. Cechą charakterystyczną, która znacznie ułatwia postawienie diagnozy deficytu liazy adenylobursztynianowej jest obecność rybozydu bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu (ang. succinylaminoimidazole carboxamide riboside, SAICAr) oraz bursztynyloadenozyny (ang. succinyladenosine, S-Ado) w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (w mniejszym stopniu w osoczu krwi).

Synonimy
  • ang. Adenylosuccinate lyase deficiency - niedobór liazy adenylobursztynianowej,
  • ang. adenylosuccinase deficiency,
  • ang. succinylpurinemic autism - autyzm bursztynianopurynemiczny.

Rozpowszechnienie: nieznane. Zaburzenie jest bardzo rzadkie. Opisano je u mniej niż 100 osób na całym świecie (dane na rok 2014). W Polsce opisano 7 pacjentów z tym rozpoznaniem (2007). Choroba najczęściej występuje w Belgii i Holandii, ale zgłaszano ją w różnych krajach świata (Australia, Czechy, Włochy, Francja, Niemcy, Malezja, Maroko, Norwegia, Polska, Hiszpania, Turcja, Wielka Brytania i Stany Zjednoczone Ameryki). Choroba w równych proporcjach dotyczy mężczyzn i kobiet.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne. Przyczyną wszystkich postaci deficytu liazy adenylobursztynianowej są mutacje w genie ADSL (na chromosomie 22; locus: 22q13.1; warto przeczytać >> zespół Phelan McDermid - delecja 22q13). Zawiera on instrukcje dla tworzenia enzymu znanego jako liaza adenylobursztynianowa, który odgrywa rolę w produkcji nukleotydów purynowych, budującymi DNA (materiał genetyczny) i ATP (stanowi źródło energii w komórkach).
Liaza adenylobursztynianowa przekształca rybozyd bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu (SAICAr) do rybotydu aminoimidazolokarboksamidu (ang. aminoimidazole carboxamide ribotide, AICAR) oraz bursztynyloadenozynę monofosforanu (ang. succinyladenosine monophosphate, SAMP) do monofosforanu adenozyny (ang. adenosine monophosphate, AMP).
Większość mutacji odpowiedzialnych za deficyt liazy adenylobursztynianowej doprowadza do zmiany jednego aminokwasu w enzymie, co upośledza jego prawidłowe funkcjonowanie. Skutkiem pogorszenia aktywności tego enzymu jest narastanie poziomu SAICAR i SAMP w organizmie, które są zamieniane podczas reakcji biochemicznej na SAICAr i S-Ado. SAICAr i S-Ado są uznawane za toksyczne i to one najprawdopodobniej uszkadzają mózg i doprowadzają do wystąpienia objawów neurologicznych.
Sugeruje się również, że wysokość stosunku SAICAr do S-Ado odzwierciedla ciężkość niedoboru liazy adenylobursztynianowej: wyższe SAICAr niż S-Ado występuje w cięższych encefalopatiach i towarzyszą poważnemu opóźnieniu psychoruchowemu [GHR].
Dzieci z deficyt liazy adenylobursztynianowej rodzą się z ciąż niepowikłanych, czyli przebiegających prawidłowo. Poród przebiega normalnie. Wywiad rodzinny w kierunku choroby jest ujemny.

Objawy i diagnostyka
U pacjentów z deficytem ADSL stwierdza się bogaty wachlarz objawów neurologicznych. Zaliczamy do nich spowolnienie rozwoju psychoruchowego (umiarkowanego lub ciężkiego stopnia; w pierwszych latach życia u 30% dzieci opóźnienie wzrostu związane z trudnościami w karmieniu; opóźnienie mowy, mowa niewyraźna, mały zasób słownictwa), hipotonię osiową z hipertonią obwodową (wiotkość (ang. floppiness) wzdłuż osi ciała (szyja, korpus); nadmierne napięcie rąk i stóp; fascykulacje języka i dystalnych części kończyn), zaburzenia autystyczne (u 1/3 pacjentów; wzorzec zachowań obejmuje: stereotypie ruchowe np. wykonywanie ruchów prania, stałe manipulacje zabawkami, klaskanie, grymasy, pocieranie nogami, nieadekwatny śmiech; zachowania agresywne, samookaleczanie, napady złości, impulsywność, nadpobudliwość, krótki czas koncentracji, nadwrażliwość na światło i hałas), padaczkę (stwierdzana u 60% pacjentów, napady rozpoczynają się w ciągu pierwszego miesiąca u 35% dzieci; u wielu pacjentów jest to pierwsza oznaka choroby), zanik mięśni i trudności w karmieniu. Oprócz tego występują cechy dysmorficzne (jednak nie są one częste):
Cechy dysmorficzne w deficycie liazy adenylobursztynianowej
Holder-Espinasse M,, Marie S., Bourrouillou G. et all. Towards a suggestive facial
dysmorphism in adenylosuccinate lyase deficiency? Med Genet 2002;39:440–442


  • niedobór wzrostu,
  • brachycefalia, mały obwód głowy, płaska potylica,
  • wydatny szew metopiczny (na środku czoła),
  • zez rozbieżny (okresowy),
  • mały nos i szeroko rozstawione nozdrza,
  • długa i gładka rynienka podnosowa,
  • cienka warga górna,
  • nisko osadzone uszy.

Na podstawie ciężkości objawów wyodrębniono trzy postacie choroby. 
Genetics Home Reference podaje następujące: noworodkowa, typu I i typu II.

Najpoważniejszy przebieg cechuje postać noworodkową. Objawy są widoczne już w okresie prenatalnym lub po urodzeniu. W okresie przedurodzeniowym obserwowane są zaburzenia wzrostu wewnątrzmacicznego płodu i małogłowie. Ciężka encefalopatia noworodków doprowadza do braku ruchliwości dziecka, trudności w karmieniu i zagrażających życiu problemów z oddychaniem. U niektórych dzieci występują napady padaczkowe oporne na leczenie. Z powodu tak poważnego uszkodzenia mózgu dzieci z postacią noworodkową nie są w stanie przeżyć dłużej niż kilka tygodni.

Niedobór liazy adenylobursztynianowej typu I, określany też jako postać ciężka, występuje najczęściej. Niepokojące objawy są widoczne w pierwszych miesiącach życia dziecka i obejmują opóźnienie psychoruchowe, hipotonię mięśniową, mikrocefalię, oporne na leczenia napady padaczkowe oraz zachowania autystyczne (np. stereotypowe, powtarzające się czynności, brak kontaktu wzrokowego).

Typ II zaburzenia to forma łagodna lub pośrednia. Przez kilka pierwszych lat życia dziecko rozwija się normalnie, po czym następuje spowolnienie rozwoju. Opóźnienie jest łagodne lub umiarkowane. U niektórych dzieci występują napady padaczkowe i zachowania autystyczne.

National Organization fo Rare Disorders traktuje o czterech postaciach 
deficytu liazy adenylobursztynianowej.

ASLD-I - dotyczy większości pacjentów (55%). Charakteryzuje się ciężkim spowolnieniem psychoruchowym, padaczką, osiową hipotonią z zachowanymi odruchami ścięgnistymi oraz cechami autystycznymi, które przejawiają się w braku lub słabym kontakcie wzrokowym, stereotypiach, napadach złości, pobudzeniu, skłonnościach do agresji ksobnej.

ASLD-II - występuje łagodne lub umiarkowane spowolnienie rozwoju psychoruchowego, przemijające zaburzenia słuchu i kontaktu wzrokowego. Nie obserwuje się padaczki.

ASLD-III - dotyczy 30% chorych, z neurologicznego punktu widzenia podobny do typu I. Stwierdza się ciężki niedobór wzrostu oraz zanik mięśni rozpoczynający się między 1. a 2. rokiem życia.

ASLD-IV - objawy pomiędzy typem I a II. Występuje średni stopień opóźnienia rozwoju psychomotorycznego, "mniejsze" napady padaczkowe, stereotypie, zachowania agresywne, normalny kontakt wzrokowy.

Rokowanie w deficycie liazy adenylobursztynianowej nie jest pomyślne. W przypadku deficytu typu I, jeśli wcześnie wystąpiła padaczka notowano zgony we wczesnym niemowlęctwie. Inne dzieci przeżyły około 10 lat. U większości chorych obserwowano minimalny postęp rozwoju i utrzymywanie się zachowań autystycznych - o ile występowały - z okresową poprawą kontaktu wzrokowego. Niektórzy pacjenci - z typem II - mają się stosunkowo lepiej. Najstarszy z tych pacjentów przeżył ponad 30 lat.

Objawy zaburzenia są niejednoznaczne, co staje się przyczyną trudności diagnostycznych. U noworodków i niemowląt z niewyjaśnionymi napadami padaczkowymi, ciężką encefalopatią, opóźnieniem rozwoju, hipotonią i/lub zaburzeniami autystycznymi, zaleca się wykonanie testu przesiewowego w kierunku deficytu liazy adenylobursztynianowej. Testem przesiewowym wykrywającym chorobę jest zmodyfikowany test Brattona-Marshalla (kalorymetryczny). Badana jest próbka moczu (świeży mocz przechowywany w temperaturze -20 ° C i pH zasadowym). Wykrywa się obecność rybozydu bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu oraz bursztynyloadenozyny w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (punkcja lędźwiowa). Dla ostatecznego potwierdzenia diagnozy metodą z wyboru jest wysokosprawna chromatografia cieczowa (ang. high-performance liquid chromatography, HPLC). Uzupełnieniem są badania genetyczne.

Aby wykluczyć inne podobnie przebiegające choroby, zlecane są m.in. badania obrazowe, wykrywające wrodzone wady metabolizmu, badania krwi i elektrofizjologiczne. Elektroencefalogram (EEG) u 85% pacjentów z deficytem liazy adenylobursztynianowej jest nieprawidłowe. W rezonansie magnetycznym głowy uwidacznia się: anomalie istoty białej mózgu, atrofię kory mózgu, ciała modzelowatego, robaka móżdżku, brak mielinizacji, opóźnione mielinizacji oraz bezzakrętowość mózgu.

Warto wiedzieć, że istnieje możliwość wykonania badań prenatalnych (inwazyjnych) jak biopsja kosmówki i amniopunkcja genetyczna w 8 tygodniu ciąży, ale u matek, które urodziły już dziecko z deficytem liazy adenylobursztynianowej. Zatem musi być znana mutacja powodująca chorobę w danej rodzinie.

Możliwości leczenia
Nie ma skutecznej metody leczenia pacjentów z deficytem liazy adenylobursztynianowej. Dziecko wymaga konsultacji z genetykiem, neurologiem, psychiatrą i psychologiem, a także być pod opieką doświadczonego pediatry. Prowadzona jest terapia objawowa, podtrzymująca i mająca na celu opanowanie napadów padaczkowych (przynajmniej zmniejszenie częstotliwości napadów przy możliwie minimalnych skutkach ubocznych) oraz zachowań agresywnych i autoagresywnych. 
Dobór leku przeciwpadaczkowego zależy od rodzaju objawów (kwas walproinowy, fenobarbital, karbamazepina, topiramat, lewetyracetam, fenytoina, klobazam). Pacjenci wymagają terapii kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi. Jednak często obserwuje się oporność.
Niezbędne są też konsultacje u neurologopedy, terapeuty karmienia, dietetyka, fizjoterapeuty (wyrównywanie hipotonii osiowej, łagodzenie hipertonii obwodowej) i terapeuty zajęciowego. Wczesna interwencja i wspomaganie rozwoju są niezbędne.

Opracowano na podstawie:
  1. Adenylosuccinate lyase deficiency. Orphanet. 2015
  2. Adenylosuccinate lyase deficiency. GHR. 2014
  3. Adenylosuccinate lyase deficiency. OMIM. 2015
  4. Adenylosuccinate lyase deficiency. NORD.  2010
  5. Jurecka A., Tylki-Szymańska A., Bogdańska A. et all. Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 polskich pacjentów. Pediatria Polska 82 (7) 2007; 526-532
  6. Jurecka A. Wrodzone wady metabolizmu puryn i pirymidyn. Postępy Biochemii 57 (2) 2011; 172-182.
  7. Holder-Espinasse M,, Marie S., Bourrouillou G. et all. Towards a suggestive facial dysmorphism in adenylosuccinate lyase deficiency? Med Genet 2002;39:440–442.

1 komentarz:

  1. "Nie ma skutecznej metody leczenia pacjentów z..." i tu nazwa rzadkiej choroby. Tak to niestety na dzień dzisiejszy wygląda...

    OdpowiedzUsuń