Zespół Cowden
Zespół Cowden to rzadko występujące zaburzenie o podłożu genetycznym, które skutkuje zwiększoną częstotliwością rozsianych niezłośliwych zmian guzkowych określanych jako hamartoma (błędniak). Dodatkowo, w zespole tym stwierdza się zwiększone ryzyko pojawienia się niektórych nowotworów (rak piersi, rak tarczycy, rak endometrium). Guzy hamartoma najczęściej lokalizują się na skórze i błonach śluzowych (takich jak wyściółka jamy ustnej i nosa), ale mogą też znajdować się w jelitach i innych częściach ciała. Zwykle zaczynają się pojawiać pod koniec drugiej dekady życia. Z uwagi na etiologię, zespół Cowden jest niewyleczalny, a postępowanie jest objawowe np. chirurgiczne usuwanie zmian. Kluczowa jest także intensywna profilaktyka onkologiczna.
Synonimy:
- ang. Cowden disease, Cowden's disease, CD - choroba Cowden
- ang. Cowden's syndrome, CS - zespół Cowden
- ang. Multiple hamartoma syndrome, MHAM - zespół rozsianego hamartoma
Numery w klasyfikacjach:
Rozpowszechnienie
Dokładna częstość występowania zespołu nie jest znana. Szacuje się jednak, że zespół Cowden dotyczy 1 na 200 000 osób.
Przyczyny i dziedziczenie
Zespoły Cowden i podobny do zespołu Cowden (Cowden-like) są związane z mutacjami w następujących genach: PTEN, KLLN oraz WWP1. Najczęstszą mutacją występującą w populacji pacjentów, stanowiącą czynnik etiologiczny u 25% chorych jest mutacja genu PTEN. PTEN zawiera instrukcje dla wytwarzania białka supresorowego nowotworu, które ma zapobiegać zbyt szybkiemu lub niekontrolowanemu wzrostowi i podziałowi komórek (proliferacji). Mutacje w genie PTEN uniemożliwiają białku PTEN skuteczną regulację proliferacji komórek, co prowadzi do niekontrolowanego podziału komórek i powstawania błędniaków oraz nowotworów. Rola mutacji genu PTEN w pozostałych objawach, jak makrocefalia i niepełnosprawność intelektualna nadal jest przedmiotem badań.
O wiele rzadziej u przyczyn zespołu Cowden notuje się mutacje genu KLLN, który zawiera instrukcje dla wytwarzania białka zwanego killiną. Prawdopodonie również jest ona białkiem supresorowym. Mutacja KLLN prowadzi do zmniejszonej produkcji killiny, co prawdopodobnie sprzyja przeżyciu i nieprawidłowej proliferacji wadliwych komórek, co może prowadzić do powstawania guzów.
Niewielki odsetek przypadków zespołu Cowden i Cowden-like jest związany z wariantami genu WWP1. Gen WWP1 zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania ligazy E3 ubikwityny, która bierze udział w procesie rozkładu (degradacji) innych białek w komórkach. Podczas tego procesu białko WWP1 przyłącza się do białka PTEN, co upośledza jego funkcję. Warianty genu WWP1 określa się mianem „wzbogacających funkcję”, ponieważ wydają się one wzmacniać aktywność białka WWP1. Badania sugerują, że zmienione białko wiąże się z białkiem PTEN łatwiej niż normalnie. Nadmierne wiązanie upośledza supresorową aktywność PTEN, umożliwiając komórkom niekontrolowaną proliferację, co prowadzi do powstawania guzów.
W pozostałych przypadkach zespołu Cowden i Cowden-like przyczyny obejmują mutacje w innych genach (SDHB-D, AKT1, PIK3CA, SEC23B i USF3) lub pozostają nieznane.
Opisywane mutacje dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że wystarczy odziedziczyć jedną kopię zmienionego genu w każdej komórce (od jednego z rodziców lub mutacja powstaje spontanicznie), aby wywołać chorobę i zwiększyć ryzyko nowotworzenia. Zatem istotne jest poradnictwo genetyczne, ponieważ choroba może występować u pozostałych członków rodziny pacjenta.
Objawy i diagnostyka
Pierwsze objawy zespołu Cowden występują zazwyczaj między drugą a trzecią dekadą życia, ale mogą pojawić się w każdym wieku. Zwykle stwierdza się:
- makrocefalię (a konkretnie megalencephalia - powiększenie mózgu) - głowa nieprawidłowo dużych rozmiarów; wada widoczna już od urodzenia,
- zmiany skórno-śluzówkowe,
- guzy w obrębie tarczycy,
- torbiele włókniste i rak piersi,
- błędniaki przewodu pokarmowego,
- liczne mięśniaki macicy o wczesnym początku,
- opóźnienie rozwoju, spektrum autyzmu, trudności komunikacyjne.
W zespole Cowden rzadko obserwuje się cechy dymorficzne. Jeśli występują, są widoczne od urodzenia i obejmują:
- postępującą makrocefalię (uwydatnia się wraz z wiekiem),
- wysoko wysklepione podniebienie,
- szerokie usta.
W drugiej-trzeciej dekadzie życia pojawiają się charakterystyczne grudki na twarzy, trichilemmoma (narośl brodawkowata) i brodawczakowatość jamy ustnej. Rozwijają się także nowotwory złośliwe, takie jak rak piersi (z 85% ryzykiem w ciągu całego życia), nabłonkowy rak tarczycy, rak nerki i rak endometrium.
W zespole Cowden obserwuje się również:
- chorobę Lhermitte'a-Duclosa (dysplastyczny zwojak móżdżku, który jest patognomoniczny - wystarczający dla rozpoznania - zespołu CS),
- znamiona skórno-śluzówkowe, takie jak trichilemmoma i grudki brodawczakowate (które prawdopodobnie występują u 100% pacjentów z zespołem Cowden do 30. roku życia),
- ganglioneuromatyczne polipy przewodu pokarmowego,
- akantozę glikogenową (pogrubienie nabłonka przełyku spowodowane nagromadzeniem się glikogenu),
- zróżnicowanego raka tarczycy u dzieci (nierdzeniowego),
- raka endometrium rozpoznanego stosunkowo wcześnie.
Warto wspomnieć, że cechy zespołu Cowden pokrywają się z zespołem Bannayana-Rileya-Ruvalcaby. W przypadku tego drugiego zespołu również obserwuje się błędniaki i inne guzy nienowotworowe. U niektórych krewnych pacjentów z zespołem Cowden rozpoznano zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby. Opisywno też cechy obydwu zespołów występujące u jednej osoby. Na podstawie tych podobieństw założono, że zespół Cowden i zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby reprezentują spektrum nakładających się cech, znanych jako zespół guzów błędniakowatych wynikających z mutacji PTEN.
Kryteria diagnostyczne zespołu Cowden
Kryteria główne
Aby zdiagnozować chorobę Cowden, pacjenci muszą spełniać 2 główne kryteria (*1 z 2 musi być chorobą Lhermitte'a-Duclosa lub makrocefalią):
- Choroba Lhermitte'a-Duclosa*
- Rak tarczycy
- Makrocefalia*
- Rak piersi
Kryteria drugorzędne
Zespół Cowden można też zdiagnozować, jeśli u pacjenta występuje 1 kryterium główne i 3 kryteria drugorzędne bądź 4 kryteria drugorzędne. Do kryteriów drugorzędnych zaliczają się:
- Guzy lub wady układu moczowo-płciowego
- Tłuszczaki
- Włókniaki
- Upośledzenie umysłowe
- Zwyrodnienie włóknisto-torbielowate piersi
- Hamartoma przewodu pokarmowego
- Inne zmiany tarczycy, takie jak wole
Zmiany skórno-śluzówkowe lub rogowacenie dłoni i stóp mogą stanowić samodzielne kryteria, jeśli występuje ich 6 lub więcej.
Niektóre osoby nie spełniają ścisłych kryteriów klinicznego rozpoznania zespołu Cowden, ale wykazują niektóre charakterystyczne cechy tego schorzenia, w szczególności nowotwory. Wówczas diagnozuje się zespół Cowden-like.
Rozpoznanie różnicowe
- Zespół polipowatości młodzieńczej,
- zespół Peutza-Jeghersa,
- zespół Birta-Hogga-Dubégo,
- zespół Gorlina-Goltza
- nerwiakowłókniakowatość typu 1.
Możliwości leczenia
Zespół Cowdena nie ma leczenia przyczynowego, ponieważ jest chorobą genetyczną. Postępowanie polega na długoterminowej opiece, której celem jest zapobieganie powikłaniom – głównie nowotworom – oraz leczenie objawów.
Zespół Cowden wymaga podejścia wielodyscyplinarnego. Po wykryciu mutacji powodującej zespół istotne jest wdrożenie intensywnego nadzoru onkologicznego, którego celem jest wczesne wykrycie nowotworu. Badanie ultrasonograficzne tarczycy należy rozpocząć po zidentyfikowaniu mutacji, począwszy od 7. roku życia. Kolonoskopię i badania obrazowe nerek należy rozpocząć w wieku 35-40 lat, lub jeśli występują niepokojące objawy. Kobiety powinny wykonywać comiesięczne samobadanie piersi i coroczne badania przesiewowe piersi, a także przezpochwowe badanie ultrasonograficzne (po menopauzie) lub biopsje endometrium, począwszy od 35. roku życia.
Ryzyko raka jelita grubego u pacjentów jest nieznacznie podwyższone. Mięśniaki macicy i torbiele jajników powodować zaburzenia miesiączkowania, a także 20–30% wzrost ryzyka raka endometrium. Kobiety z zespołem Cowden są również znacznie bardziej narażone na raka piersi – około 85% kobiet z zespołem Cowden zapada na raka piersi. Często występują również choroby tarczycy, takie jak wole, torbiele przewodu tarczowo-językowego i gruczolaki. Ryzyko raka tarczycy wzrasta nawet o 30%. Ponadto notuje się również zwiększone ryzyko czerniaka skóry, który może wystąpić u 5% pacjentów.
Leczenie poszczególnych nowotworów jest standardowe. Postępowanie chirurgiczne jest wdrażane w przypadku nowotworów złośliwych, dużych lub objawowych błędników, polipowatości przewodu pokarmowego oraz guzach tarczycy. Zakres zabiegów zależy od lokalizacji i charakteru zmian. Zmiany skórno-śluzówkowe poddaje się zabiegom dermatologicznym, jak laseroterapia, krioterapia czy elektrokoagulacja.
U części pacjentów niezbędne jest wsparcie psychologiczne, terapia logopedyczna i pedagogiczna oraz leczenie zaburzeń neurorozwojowych.
Warto również wdrożyć profilaktykę onkologiczną poprzez modyfikacje stylu życia, m.in. unikanie czynników zwiększających ryzyko nowotworów (nikotyna, alkohol, przetworzona żywność, promieniowanie UV, otyłość, brak aktywności fizycznej, infekcje np. HIV, HPV, substancje rakotwórcze np. formaldehyd, promieniowanie rentgenowskie), regularne kontrole lekarskie oraz świadomość objawów alarmowych (nagła, niewyjaśniona utratę masy ciała, przewlekłe zmęczenie, nocne poty, gorączka bez znanej przyczyny oraz wyczuwalne guzki lub powiększone węzły chłonne, krwawienia z przewodu pokarmowego/dróg rodnych, długo gojące się rany, zmiany w znamionach, uporczywy kaszel lub zmiany w wypróżnianiu).
Prognozy dla pacjentów z zespołem Cowden są raczej optymistyczne, jeśli nowotwory są wcześnie wykryte i skutecznie leczone. Pacjenci mogą wówczas osiągnąć normalną długość życia.
Opracowano na podstawie
- Garofola C, Jamal Z, Gross GP. Cowden Disease. [Updated 2023 Mar 27]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525984/ Dostęp z dn 27.01.2026
- https://medlineplus.gov/genetics/condition/cowden-syndrome/ Dostęp z dn 27.01.2026
- https://www.orpha.net/en/disease/detail/201 Dostęp z dn 27.01.2026
Komentarze
Prześlij komentarz