Zespół Cockayne'a

Wydawać by się mogło, że lato jest najprzyjemniejszą porą roku dla każdego z nas. Wakacje, urlop, słońce, plaża, morze... Niestety nie wszyscy możemy w pełni cieszyć się gorącymi promieniami słońca, a szczególnie dotyczy to osób z nadwrażliwością na światło słoneczne. W grupę tą wpisują się m.in. dzieci z zespołem Cockayne'a - rzadko występującą chorobą genetyczną, która charakteryzuje się "kachektyczną karłowatością", postępującą neurodegeneracją, utratą wzroku i słuchu, cechami progerii oraz ekstremalną nadwrażliwością na słońce.

W zależności od typu zespołu, pierwsze objawy obserwowane są w okresie prenatalnym lub we wczesnym dzieciństwie. Stan malucha pogarsza się z wiekiem. Na chwilę obecną nie ma leczenia przyczynowego zespołu, a postępowanie jest paliatywne i wspierające. Zaleca się również unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz ochronę przed nim.

Już we wstępie należy wspomnieć, że u dzieci z zespołem Cockayne'a obserwuje się ciężką niepożądaną reakcję na metronidazol, która prowadzi do ostrej niewydolności wątroby. Bardzo łatwo też doprowadzić u nich do hiperwolemii, dlatego zaleca się podawanie o połowę mniej płynów w przeliczeniu na masę ciała oraz przetaczanie płynów w niskim przepływie, pod stałą obserwacją personelu medycznego.

Synonimy:

ang. Cockayne syndrome, CS - zespół Cockayne’a,
ang. Deafness-Dwarfism-Retinal Atrophy - głuchota-karłowatość-atrofia siatkówki,
ang. Dwarfism with Renal Atrophy and Deafness - karłowatość z atrofią siatkowki i głuchotą,
ang. Neill-Dingwall Syndrome - zespół Neill-Dingwall,
ang. Progeroid Nanism - nanizm progeryjny.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
133540 214150 216400 216411 278780 610756 610758 616570	191	Q87.1

Rozpowszechnienie:

Roczna zapadalność w krajach europejskich została oszacowana na 1 : 200 000 [1]

Przyczyny i dziedziczenie zespołu Cockayne'a

Zespół Cockayne’a należy do grupy zaburzeń genetycznych związanych z NER (ang. nucleotide excision repair, czyli naprawa DNA przez wycinanie nukleotydu), podobnie jak trichotiodystrofia oraz xeroderma pigmentosum - skóra pergaminowa. Komórki pacjentów z zespołem Cockayne’a wykazują specyficzny defekt w naprawie sprzężonej z transkrypcją (TCR, ang. Transcription-coupled repair) - podscieżki NER zaangażowanej w usuwanie uszkodzeń materiału genetycznego przez promienie ultrafioletowe, w aktywnie transkrybowanych ("przepisywanych") genach. Objawy niedotyczące skóry zostały również wyjaśnione dodatkowymi zaburzeniami transkrypcji lub naprawie oksydacyjnej [1].

WARTO PRZECZYTAĆ: Geny niczym mechanicy – i co, jeśli nie działają - artykuł Bartosza Nowaka w Genetyka.bio na temat naprawy DNA!

Przyczyną genetyczną zespołu Cockayne'a (niezależnie od typu zespołu) są mutacje genów: ERCC6 (CSB; 10q11) and ERCC8 (CSA; 5q12.1). Wśród pacjentów z zespołem Cockayne'a, 80% posiada wariant chorobotwórczy genu ERCC6. Geny ERCC6 i ERCC8 zawierają instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białek zaangażowanych w naprawę uszkodzonego DNA. Materiał genetyczny może zostać uszkodzony przez działanie różnorodnych czynników, jak np. promieniowanie ultrafioletowe bądź rentgenowskie, niektóre leki, toksyny, czy wolne rodniki tlenowe. U osób z zespołem Cockayne'a naprawa DNA przebiega nieprawidłowo, podczas gdy u zdrowych osób, komórki są w stanie "zreperować" uszkodzenie, zanim spowoduje ono problemy zdrowotne. Uszkodzenie DNA ulega powiększaniu, co wiedzie zaburzeń w funkcjonowaniu komórek, a następnie ich śmierci. Opisywana wadliwa naprawa materiału genetycznego leży u podstaw nadwrażliwości na światło i prawdopodobnie innych cech zespołu. Jednakże jeszcze nie odkryto w jaki sposób mutacje genów ERCC6 i ERCC8 powodują różnorodne cechy CS [2].

Mutacje powodujące zespół Cockayne'a dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że obie kopie genu w każdej komórce są zmutowane. Rodzice chorego dziecka są bezobjawowymi nosicielami mutacji, czyli przekazują mu po jednej uszkodzonej kopii. Odziedziczenie zdrowej kopii lub uszkodzonej to zjawisko losowe – może nastąpić, ale nie musi. Istnieje 25% ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku, jeżeli oboje rodziców posiada zmutowany gen. Co istotne, wylicza się 50% prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma od któregoś z rodziców jedną kopię zmienionego genu, a wtedy będzie nosicielem wady, ale bez objawów choroby (mutacje może jednak przekazać dalej swojemu potomstwu). Dziecko może też odziedziczyć obie prawidłowe kopie genu od każdego z rodzica, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem mutacji – na co jest 25% szans. Trzeba wiedzieć, że opisywane ryzyko i szanse występują w każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.

Objawy zespołu Cockayne'a

Ciężkość objawów zespołu Cockayne'a oraz początek ich wystąpienia jest zmienny. Do głównych objawów zespołu zalicza się niedobór wzrostu, powolne wzrastanie, zaburzenia rozwojowe, niepełnosprawność intelektualną, ataksję móżdżkową, spastyczność, obwodową neuropatię demielinizacyjną, a także problemy oczne: retinopatię barwnikową, zaćmę oraz głuchotę czuciowo-nerwową, próchnicę, nadwrażliwość na słońce i lipoatrofię prowadzącą do wystąpienia oznak przedwczesnego starzenia się skóry [1]. Ponadto zaobserwowano również cechy dysmorficzne twarzy (Karikkineth, Scheibye-Knudsen et all, 2017):

małogłowie,
duże uszy,
cienki nos,
enoftalmię (zapadnięta w oczodole gałka oczna),
cienkie i suche włosy,
progeryjny (starczy) wygląd (nieproporcjonalnie mała dolna część twarzy, niedorozwój żuchwy, "ptasi" czubek nosa, wyłupiaste oczy, duża mózgoczaszka, wyraźny zarys żył skóry głowy, ).

TYPY ZESPOŁU COCKAYNE'A

Zespół Cockayne'a typu I - typ A
klasyczny zespół Cockayne'a lub umiarkowany CS

mutacja genu ERCC8,
początkowe objawy w pierwszym roku życia,
prawidłowy rozwój prenatalny, opóźnienie wzrastania w pierwszych dwóch latach życia [3],
z upływem czasu dochodzi do pełnej manifestacji zespołu,
opóźniony rozwój nerwowy oraz postępująca neurodegeneracja,
wzrost, masa ciała oraz obwód główki dużo poniżej 5 percentyla, "karłowatość kachektyczna",
kolana w charakterystycznym ułożeniu nóg jeźdźca konnego,
nieproporcjonalnie długie kończyny z dużymi rękami i stopami,
nadwrażliwość na słońce (dotkliwe oparzenia z pęcherzami surowiczymi nawet po kilkuminutowej ekspozycji),
cienkie, suche włosy oraz progeryjne rysy [4],
postępujące pogorszenie wzroku, słuchu oraz funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego prowadzące do niepełnosprawności,
dzieci umierają około 1.-2. dekady życia [3].

Zespół Cockayne typu II - typ B
CS o wczesnym początku i cięższych objawach

mutacja genu ERCC6,
niedobór wzrostu przy urodzeniu,
zaburzenia rozwoju neurologicznego,
neurodegeneracja [5],
mikrocefalia, zaćma wrodzona i inne wady oczu np. degeneracja siatkówki,
pourodzeniowa skolioza i kifoza kręgosłupa,
przykurcze stawowe,
nadwrażliwość na słońce bez zwiększonego ryzyka raka skóry,
dzieci mogą przeżyć do 5. r.ż. [3]

Zespół mózgowo-oczno-twarzowo-szkieltowy (ang. cerebrooculofacioskeletal (COFS) syndrome) jest traktowany jako najcięższa, śmiertelna postać zespołu Cockayne'a typu II. Pierwsze objawy są obserwowane już w okresie prenatalnym i obejmują wewnątrzmaciczny niedobór wzrostu oraz artogrypozę i mikroftalmię (nieprawidłowo małe oczy) [3].

Zespół Cockayne typu III - typ
CS o późnym początku i łagodniejszych objawach

pierwsze objawy są obserwowane po 2. roku życia,
rodzaj objawów podobny do typu I, ale o łagodniejszym nasileniu,
powolna progresja zaburzeń,
osoby dożywają wieku dorosłego, około 4-5 dekady życia [6][7].

Diagnostyka zespołu Cockayne'a

Diagnoza zespołu Cockayne'a stawiana jest na podstawie objawów fizykalnych oraz potwierdzeniu występowania wariantu patogennego genów ERCC6 lub ERCC8 [3]. Może być wykonany test naprawy DNA w hodowli fibroblastów, pozwalający na wykrycie specyficznego defektu TCR. W badaniach obrazowych głowy stwierdza się rozlaną hipomielinizację istoty białej mózgu, zwapnienia w skorupie i atrofię robaka [1]. Rozpoznanie mogą ułatwić kryteria diagnostyczne:

Kryteria duże

Zaburzenia wzrastania postnatalnego (wzrost i masa ciała <5 centyla do 2 roku życia)
Postępująca małogłowie i dysfunkcja neurologiczna objawiająca się wczesnym opóźnieniem rozwojowym u większości osób, po czym ujawnia się postępujące pogorszenie stanu behawioralnego i intelektualnego u wszystkich osób; w MRI mózgu demielinizacja istoty białej i atrofia móżdżku, a u niektórych zwapnienia wewnątrzczaszkowe (głównie zlokalizowane w zwojach podstawy mózgu).

Kryteria małe

Skóra nadwrażliwa na światło słoneczne
Obwodowa neuropatia demielinizacyjna rozpoznawana na podstawie testów przewodnictwa nerwowego
Retinopatia barwnikowa i / lub zaćma
Niedosłuch czuciowo-nerwowy
Anomalie zębów, w tym próchnica zębów, hipoplazja szkliwa oraz anomalie liczby, wielkości i kształtu zębów„kachektyczna karłowatość” z zapadniętymi oczami.

Kiedy podejrzewać zespół Cockayne'a?

CS typu I (klasyczny):

U starszego dziecka, gdy obecne są oba główne kryteria i trzy mniejsze;
U niemowlęcia lub małego dziecka, gdy oba główne kryteria są obecne, zwłaszcza jeśli występuje zwiększona nadwrażliwość skórna na słońce.

CS typu II (ciężki):

U niemowląt z niedoborem wzrostu przy urodzeniu i niewielkim przybieraniem na długości ciała, masie ciała lub obwodzie głowy po urodzeniu;
Kiedy rozwój neurologiczny postnatalny jest niewielki lub nie ma go wcale;
W przypadku wrodzonej zaćmy.

CS typu III (łagodny):

U dzieci i młodzieży niskiego wzrostu, łagodnych zaburzeń neurologicznych i postępującej ataksji;
Zwłaszcza, ale nie wyłącznie, gdy występuje nadwrażliwość skóry na światło słoneczne.

Zespół COFS podejrzewa się, gdy występuje prenatalne zahamowanie wzrostu i małogłowie, połączone z artrogrypozą i zaćmą wrodzoną, a także innymi wadami strukturalnymi oka (mikroftalmia - małoocze, mikrokornia - mała rogówka, hipoplazja (niedorozwój) tęczówki).

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę choroby mitochondrialne, wrodzoną chorobę Pelizaeusa-Merzbachera, zespół Cornelii de Lange, zespół Dubowitza, zespół Hallermana-Streiffa, zespół Rubinsteina-Taybiego, zespół Silvera-Russella, zespół Seckela, zespół Wiedemanna-Rautenstraucha, wrodzona różyczka, wrodzona toksoplazmoza, zaburzenia metabolizmu wapnia i fosforanów, xeroderma pigmentosum, zespół Blooma, progeria Hutchinsona-Gilforda, zespół Wernera oraz zespół Rothmunda-Thompsona [3].

O tych zespołach już przeczytasz na blogu:

Zespół Cornelii de Lange

Zespół Seckela

Zespół Rubinsteina-Taybiego

Progeria Hutchinsona-Gilforda

Możliwości leczenia zespołu Cockayne'a

Na chwilę obecną nie odkryto jeszcze leczenia przyczynowego zespołu, co sprawia, że jedynym postępowaniem medycznym jest opieka paliatywna oraz leczenie objawowe. Dziecko z zespołem Cockayne'a będzie potrzebowało stałej, troskliwej opieki drugiej osoby, gdyż nie będzie w stanie samodzielnie funkcjonować. Oprócz tego wymaga konsultacji genetycznej, neurologicznej, okulistycznej, dermatologicznej, ortopedycznej, stomatologicznej, psychologiczno-pedagogicznej i innych w zależności od potrzeb. Ponadto zalecana jest opieka doświadczonego pediatry i lekarza medycyny paliatywnej. Bliscy pacjenta powinni zostać objęci opieką psychologiczną.

Przykładową metodą leczenia objawowego jest wykonanie gastrostomii odżywczej, jeśli u dziecka występują zaburzenia połykania i trudności w karmieniu, czy też wdrożenie leków rozluźniających mięśnie w przypadku spastyczności. Ponadto wdrażana jest fizjoterapia zabiegająca przykurczom, leczenie zaćmy, niedosłuchu, refluksu żołądkowo-jelitowego, próchnicy, zaburzeń nerkowych, wątrobowych oraz nadciśnienia tętniczego [3].

Bardzo ważna jest także ochrona przeciwsłoneczna poprzez minimalizowanie ekspozycji na światło słoneczne, nakładanie na skórę kremów z wysokim filtrem ochronnym oraz noszenie okularów przeciwsłonecznych [3].

Co pół roku zaleca się kontrolę sposobu żywienia, ocenę stanu neurologicznego i okulistycznego. Co rok, powinny być przeprowadzone badania w celu wczesnego wykrywania powikłań, takich jak postępująca utrata słuchu, niewydolność nerek i wątroby i nadciśnienie tętnicze.

W przypadku dzieci z zespołem Cockayne'a nie wolno stosować metronidazolu, a w przypadku podawania leków opioidowych i uspokajających należy zachować ostrożność. Ponadto nie zaleca się stosowania hormonu wzrostu w tej grupie chorych [3].

Lipiec jest Miesiącem Zespołu Cockayne'a i Trichotiodystrofii. 31 lipca obchodzimy Dzień Zespołu Cockayne'a i Trichotiodystrofii. Wsparcie dla Rodzin można uzyskać w Share and Care - Cockayne Syndrome Network >> http://cockaynesyndrome.org/

***

Problemy anestezjologiczne
w zespole Cockayne'a

Z powodu niskiej częstości występowania, dotychczas jeszcze nie opracowano zaleceń anestezjologicznych dla pacjentów z zespołem Cockayne'a. Dostępne informacje pochodzą z opisów przypadków (Khawaja&Tobias, 2017) .

Na co powinien zwrócić uwagę anestezjolog?

trudna (ale możliwa) intubacja z uwagi na warunki anatomiczne (małe usta, mała żuchwa, duże zęby, nagryz pionowy, ograniczenie otwierania ust i ruchomości w stawach skroniowo-żuchwowych) - zapewnić sprzęt do trudnej intubacji, jak prowadnice Bouggie, videolaryngoskop, bronchofiberoskop; może być konieczne zastosowanie mniejszej rurki intubacyjnej niż ta dobrana do wieku (niedorozwój, niskorosłość) i możliwość wystąpienia podgłośniowego zwężenia krtani; procedurę powinien wykonywać doświadczony anestezjolog!
utrudniona wentylacja przez maskę twarzową (maska krtaniowa lub intubacja do rozważenia),
indukcja wziewna: można stosować sewofluran np. na 100% tlenie,
monitorowanie EKG i BIS: rozbieżności między parametrami hemodynamicznymi a głębokością znieczulenia,
unikać podawania leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (NMBA) do czasu uzyskania odpowiedniej wentylacji przez maskę
z powodu neurodegeneracji i niedorozwoju OUN oraz związanym z nimi refluksem żołądkowo-przełykowym zaleca się szybką indukcję znieczulenia (RSI) lub wykonanie manewru Sellicka (może okazać się korzystniejszy),
unikanie sukcynylocholiny ze względu na cechy neurologiczne i miopatyczne zespołu oraz możliwość nadmiernej odpowiedzi hiperkaliemicznej,
należy ostrożnie stosować niedepolaryzujące NMBA (rokuronium, wekuronium lub atrakurium), ze względu na możliwość przedłużenia bloku nerwowo-mięśniowego u pacjentów z chorobami nerwowo-mięśniowymi lub hipotonią; istotne monitorowanie poziomu zwiotczenia mięśni oraz zastosowanie sugammadexu w celu odwrócenia blokady nerwowo-mięśniowej wywoływanej przez rokuronium lub wekuronium,
zwrócić uwagę na nadciśnienie tętnicze z podwyższoną reniną (monitorowanie EKG pod kątem niedokrwienia serca, pomiar ciśnienia),
istotna przedoperacyjna ocena czynności nerek, poziomu elektrolitów i stężenia glukozy we krwi (Khawaja&Tobias, 2017),
rozważne przetaczanie płynów, z uwagi na ryzyko hiperwolemii (powolne przetaczanie i dawkowanie płynów wyliczonych jako połowa zapotrzebowania na kilogram masy ciała),
niepodawanie metronidazolu z uwagi na ryzyko spowodowania niewydolności wątroby [3],

Opracowano na podstawie:

Dollfus H, Laugel V. Cockayne syndrome. Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=191&lng=EN Last update: May 2009 Dostęp z dn. 1.08.2020
Cockayne syndrome. Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cockayne-syndrome Dostęp z dn. 1.08.2020
Cockayne syndrome. Gene Reviews (Internet): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1342/ Initial Posting: December 28, 2000; Last Update: August 29, 2019. Dostęp z dn. 1.08.2020
Cockayne syndrome, type A: https://omim.org/entry/216400 Dostęp z dn. 1.08.2020
Cockayne syndrome, type B: https://omim.org/entry/133540 Dostęp z dn. 1.08.2020
Cockayne Syndrome Brochure. Share & Care Cockayne Syndrome Network. http://cockaynesyndrome.org/about-cs/ Dostęp z dn. 1.08.2020
Cockayne syndrome. GARD: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6122/cockayne-syndrome/cases/30976 Dostęp z dn. 1.08.2020

Choroby rzadkie