Guzy neuroendokrynne

Guzy neuroendokrynne to grupa rzadko występujących nowotworów wydzielających hormony lub inne biologicznie czynne substancje, które cechują się wielokierunkowym wpływem na organizm człowieka. Guzy te mogą być zlokalizowane w różnych częściach ciała i mają niespecyficzne objawy fizykalne. Imitują objawy innych, powszechniej występujących schorzeń. Zwykle są wykrywane przypadkiem np. podczas badań genetycznych szacujących predyspozycje do nowotworów. Różnorodność obrazu klinicznego stwarza duże trudności diagnozującemu lekarzowi. Jednakże z uwagi na coraz wyższą (ale nadal rzadką) częstość występowania, warto mieć je na uwadze podczas rozpoznania różnicowego, w myśl zasady: "kiedy słyszysz tętent kopyt, nie myślisz, że to zebry. Ludzie na ogół widzą to, co spodziewają się zobaczyć, prawda?" Leczenie guzów neuroendokrynnych jest skomplikowane i wymaga współpracy różnych lekarzy specjalistów. Warto jednak wiedzieć, że wiele z tych guzów cechuje łagodny przebieg, a rokowanie na ogół jest dobre.

Synonimy:

• ang. Neuroendocrine tumor, NET - guz neuroendokrynny,
• APUDoma - od nazwy komórek z których wywodzi się NET: Amine Precursors Uptake and Decarboxylation.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
-	877	K57

Rozpowszechnienie: 1: 100 000.
Rocznie guzy neuroendokrynne występują u 2,5-5 : 100 000 osób. Jednakże w badaniach sekcyjnych (po zgonie pacjenta) stwierdzano je 2-5 razy częściej.

Przyczyny

NET wywodzą się z rozsianych komórek wewnątrzwydzielniczych, czyli takich które mają zdolność produkowania i wydzielania hormonów oraz innych związków aktywnych biologicznie. Zlokalizowane są one zwłaszcza w przewodzie pokarmowym i w płucach, rzadziej w tarczycy, przytarczycach, nadnerczach (kora i rdzeń) oraz przysadce mózgowej.

Ogólne przyczyny pojawiania się guzów neuroendokrynnych są niejasne. Ich rozwój zostaje zainicjowany mutacją w jednej komórce endokrynnej. Współwystępowanie poniższych chorób zwiększa ich ryzyko: 

• rozsiana endokrynna neoplazja typu 1 (ang. multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1) - będąca rzadką dziedziczną chorobą, w której przebiegu rozwijają się najczęściej guzy przysadki mózgowej, przytarczyc i trzustki, 
• neurofibromatoza typu 1 (ang. Neurofibromatosis 1 type) - uwarunkowana genetycznie grupa chorób cechująca się występowaniem nowotworów wzdłuż nerwów oraz w ośrodkowym układzie nerwowym, 
• zespół von Hippel-Lindaua (ang. Von Hippel-Lindau syndrome, VHL) - choroba dziedziczna której istotą jest nieprawidłowy rozrost naczyń krwionośnych, 
• guzy neuroendokrynne u rodzica. 

Objawy i diagnostyka

Szczyt zachorowań przypada na 6.-7. dekadę życia. Z guzami neuroendokrynnymi zwykle zmagają się kobiety, co nie oznacza, że nie występują u mężczyzn. Najczęstszymi lokalizacjami guzów neuroendokrynnych endodermalnych są: płuca, wyrostek robaczkowy, jelita i odbytnica. W przypadku guzów neuroektodermalnych są to: rak rdzeniasty tarczycy, guz chromochłonny i przyzwojak. Lokalizacja NET jest ściśle związana z aktywnością biologiczną oraz uwarunkowaniami rodzinnymi, co też pozwala na określenie indywidualnych prognoz dla pacjentów. Bardzo rzadko guzy występują w jednym miejscu.

Rozwój guzów neuroendokrynnych jest procesem powolnym. Zmiany mogą być łagodne lub złośliwe. Komórki nowotworowe wydzielają różne hormony, co będzie skutkowało charakterystycznymi dla nich objawami. Często jednak początkowo pacjenci nie będą odczuwać u siebie niepokojących objawów (bezobjawowość). Ponadto dla NET jest dość typowy brak symptomów świadczących o wyniszczeniu nowotworowym przy współistniejącej dużej liczbie przerzutów. Zdarzają się jednak wyjątki i przebieg choroby jest szybki.

NET układu pokarmowego rozwijają się w obrębie żołądka, jelit i trzustki (ang. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, GEP-NET - guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe). Do objawów mogących sugerować rozpoznanie GEP-NET zaliczamy:

• bóle brzucha (długotrwałe, typowe dla powolnego narastania guza),
• biegunki lub zaparcia, 
• niedrożność jelit (spowodowana powolnym narastaniem guza, co skutkuje długotrwałym brakiem wypróżnień),
• w przypadku guzów NET głowy trzustki i brodawki Vatera - rzadko obserwuje się żółtaczkę.

Guzy neuroendokrynne zlokalizowane w płucach manifestują się zaburzeniami oddychania jak np. oddech świszczący i uporczywy kaszel.

Niektóre z guzów mogą wydzielać do krwiobiegu nieprawidłowo wysokie ilości czynnych hormonów, co będzie skutkowało wystąpieniem np. uderzeń gorąca, napadowego zaczerwienia twarzy, wahań poziomu glikemii, czy też skurczów mięśniowych, niestabilnego ciśnienia tętniczego oraz zaburzeń rytmu serca.

W procesie diagnostycznym istotna jest dokładna ocena gospodarki hormonalnej (endogrynolog) oraz określenie stopnia predyspozycji do nowotworów (badania genetyczne: rozsiane nowotwory endokrynne, choroba von Lippela-Hinda, neurofibromatoza etc.), a także różnicowanie histologiczne i ocena stopnia rozwoju guza (co determinuje rokowanie). Wykonywane są badania krwi, moczu i bioptatów tkanek z określonych miejsc.

Duże znaczenie diagnostyczne przypisuje się również markerom choroby - czyli małym cząsteczkom wytwarzanym w organizmie w przebiegu danej choroby. Markery służą zarówno diagnostyce, jak i ocenie progresji choroby czy też skuteczności leczenia. Dzielimy je na specyficzne, czyli charakterystyczne dla określonego nowotworu oraz niespecyficzne - wydzielane przez każdy rodzaj NET niezależnie od jego umiejscowienia. W przypadku NET markerami niespecyficznymi wykrywalnymi w krwi, są:

• chromogranina A (CgA): 60-70% przypadków GEP-NET, szczególnie wysoka w rakowiaku;
• swoista dla neuronów enolaza (NSE),
• białko 9,5 (PGP 9,5 – ang. protein gene product),
• synaptofizyna (SYN),
• podjednostki α i β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG),
• chromogranina B i C.

Natomiast przykładem markera specyficznego jest badane w rakowiaku: wydalanie kwasu 5-hydroindolooctowego (5-HIAA) w dwóch dobowych zbiórkach moczu, a gdy wyniki są niejednoznaczne, oznacza się również stężenia serotoniny we krwi.

Dla poszczególnych zespołów hormonalnych oznacza się markery specyficzne:

• insulina (w insulinoma), 
• gastryna (w zespole Zollingera- Ellisona), 
• glukagon (w glukagonoma), 
• wazoaktywny peptyd żołądkowo-jelitowy: VIP (w VIP-oma),
• polipeptyd trzustkowy (PP) - guzy nieaktywnie hormonalnie.

Oprócz identyfikacji markerów, należy również dokładnie zlokalizować guzy wykorzystując badania obrazowe takie jak USG jamy brzusznej, echokardiogam, endoskopowe badanie ultrasonograficzne, tomografia komputerowa, rezonans magenetyczny i pozytonowa emisyjna tomografia (PET), a także skanowanie okterotydowe, czyli scyntygrafia receptorowa (polega na dożylnym podaniu łagodnego środka radioaktywnego, co jest niezbędne do uwidocznienia komórek nowotworowych obserwowanych w specjalnym aparacie).

Dokonując diagnostyki należy jeszcze wykluczyć stany i choroby o podobnym przebiegu:

• okres menopauzy,
• zespół jelita drażliwego,
• zaburzenia nerwicowe,
• zaburzenia hormonalne,
• zmiany przerzutowe,
• współistnienie guzów sporadycznych, 
• niedziedziczny rozsiany NET.

UWAGA: 

Trzeba pamiętać, że wczesne rozpoznanie NET jest trudne i należy do rzadkości. Jak w przypadku każdego nowotworu: rokowanie jest lepsze, gdy zostanie on zdiagnozowany we wczesnym stadium. Im dłużej choroba pozostaje nierozpoznana - tym gorsze prognozy!

Możliwości leczenia

Leczenie powinno być wielokierunkowe. Obejmuje podejście przeciwnowotworowe i przeciwwydzielnicze. Wymaga współpracy endokrynologa, onkologa, chirurga i radiologa. Dobór metod terapii zależy od stanu ogólnego pacjenta, stopnia rozwoju guzów, rodzaju i ich lokalizacji , prognozowanej skuteczności terapii, bezpieczeństwa, a także od oczekiwań pacjenta.

Leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie guza, nawet gdy istnieją przerzuty. Może być ono radykalne, czyli polegające na wycięciu guza w granicach zdrowych tkanek lub też nieradykalne, paliatywne. Celem leczenia paliatywnego jest złagodzenie nieprzyjemnych objawów oraz poprawa jakości i/lub przedłużenie życia. W przypadku zmian rozsianych stosuje się leczenie radioizotopowe.

Chemioterapia jest zarezerwowana dla ściśle określonych przypadków tj. nowotworów złośliwych, stanu po nieskutecznym leczeniu operacyjnym, nawrotach guzów czy też braku możliwości zastosowania leczenia operacyjnego. Nie stosuje się chemioterapii jako uzupełniającej po leczeniu chirurgicznym. Farmakoterapia ogólnoustrojowa obejmuje:

• analogi somatostatyny (SSTA) np. o charakterze ligandów wieloreceptorowych; 
• terapia celowaną molekularnie z wykorzystaniem leków biologicznych;
• postępowanie objawowe i wspomagające (osłona przewodu pokarmowego, leki moczopędne, niacyna).

***

10 listopada: Dzień Guzów Neuroendokrynnych

***

Wsparcie dla Osób z guzami neuroendokrynnymi:

Stowarzyszenie Pacjentów i Osób Wspierających Chorych na Guzy Neuroendokrynne

Krajowy Rejestr Guzów Neuroendokrynnych GEP

Polska Sieć Guzów Neuroendokrynnych - Sekcja Naukowa Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego

Klinika Endokrynologii w Katowicach

Na podstawie:

1. Howell, Della L.; O’Dorisio, M. Sue MD, PhD. Management of Neuroendocrine Tumors in Children, Adolescents, and Young Adults. Journal of Pediatric Hematology/Oncology: May 2012 - Volume 34 - Issue - p S64–S68
2. Krawczyk J., Świeboda-Sadlej A. Guzy neuroendokrynne (NET) ze szczególnym uwzględnieniem guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego (GEP- -NET) – diagnostyka i leczenie. Medycyna po Dyplomie 2010; 19/6 
3. Kos-Kudła B. Markery biochemiczne guzów neuroendokrynnych GEP. 2005 http://www.guzy-neuroendokrynne-konferencja.pl/pierwsza/index.php?a=w6 
4. DUCREUX M. Neuroendocine tumors. Orphanet. 2016