Zespół duplikacji 16p13.3

Myśląc od duplikacji 16p13.3 należy mieć na uwadze taką zmianę chromosomalną, która polega na dołączeniu do ramienia krótkiego chromosomu 16 małego fragmentu dodatkowego materiału genetycznego. Taka anomalia zazwyczaj skutkuje zaburzeniami rozwojowymi, problemami zdrowotnymi i behawioralnymi. Jednak obraz kliniczny duplikacji 16p13.3 nie jest schematyczny i u każdego dziecka obciążonego tą wadą chromosomalną, będziemy dostrzegać różne objawy.

Synonimy:

• ang. 16p13.3 duplication syndrome - zespół duplikacji ramienia krótkiego chromosomu 16 w regionie 1, prążku 3 (mówi się o nim jeśli duplikacja występuje samodzielnie, bez innych defektów genetycznych),
• ang. 16p13.3 duplication - duplikacja 16p13.3,
• dup16p13.3.

Rozpowszechnienie: 1 na 97.000 do 146.000 noworodków.

W publikacjach medycznych zgłoszono 26 dzieci z zespołem duplikacji 16p13.3. Jest to "nowa", "wyłaniająca się" choroba, gdyż została zidentyfikowana dopiero w 2010 r. W Polsce wiadomo o jednym dziecku z tą wadą.

Dziedziczenie

U większości osób z zespołem duplikacji 16p13.3 występuje duplikacja obejmująca gen CREBBP i jeszcze kilka innych genów. Powielenie dużego fragmentu materiału genetycznego na tym ramieniu chromosomu 16 określane jest mianem duplikacji 16p13.3.

Nie każde dziecko z duplikacją 16p13.3 ma powielony taki sam fragment materiału genetycznego. Na dzień dzisiejszy nie są znane szczególnie "kruche miejsca" na chromosomie 16, które są szczególnie podatne na "złamanie"  i przyłączenie dodatkowego kawałeka DNA. Niektóre osoby mają powielony duży fragment materiału genetycznego (i dodatkowe geny), podczas gdy pozostali pacjenci - tylko gen CREBBP oraz jeden lub dwa inne geny.

Jeśli brakuje genu CREBBP lub jest on zmieniony (zmutowany), wówczas mówimy o zespole Rubinstein-Taybiego. Chociaż ten sam gen jest zaangażowany w etiologię obu zespołów - nie jest przydatne porównywanie do siebie cech obserwowanych u pacjentów z zespołem Rubinsteina-Taybiego i u dzieci z duplikacją 16p13.3.

Zespół Rubinsteina-Tybiego

Zespół duplikacji 16p13.3 na ogół pojawia się de novo. Do nieprawidłowych zmian chromosomów może dochodzić na poziomie tworzenia się komórek rozrodczych lub podczas zapłodnienia. Rzadko są dziedziczone od mamy lub taty, co można sprawdzić wykonując rodzicom badania chromosomów. Nie obserwuje się zależności między czynnikami środowiskowymi, dietą, stylem życia, miejscem pracy, a wystąpieniem tego zaburzenia chromosomalnego.

Ryzyko poczęcia kolejnego dziecka z opisywaną wadą przez zdrowych rodziców, nie będących nosicielami mutacji jest minimalne. Jeśli rodzic ma stwierdzoną w badaniu genetycznym duplikację 16p13.3 - teoretycznie istnieje 50% szans na poczęcie dziecka zdrowego i tyle samo na poczęcie dziecka chorego. Wydaje się jednak, że duplikacja może ograniczać płodność, co zmniejsza ryzyko na przekazanie wady dalej. Jeśli rodzice mają już jedno dziecko z zespołem duplikacji 16p13.3 - powinni mieć zaoferowaną diagnostykę prenatalną w przypadku kolejnych ciąż. Warto wiedzieć, że opisywano dwie rodziny, w których rodzicem chorego dziecka był bezobjawowy nosiciel duplikacji 16p13.3. 

Objawy i diagnostyka

Różnice w cechach zespołu duplikacji 16p13.3 najprawdopodobniej wynikają z powielenia innych genów. Jeśli duplikacje są duże - stopień nasilenia problemów zdrowotnych jest większy.

Główne cechy zespołu duplikacji 16p13.3 w głównej mierze zależą od zawartości powielonego materiału genetycznego i genów znajdujących się w jego obrębie. Obserwuje się dużą zmienność objawów, a do głównych cech zespołu zaliczamy:

• opóźnienie rozwoju (pierwsze objawy opóźnienia rozwoju obserwuje się między 6. miesiącem życia, a 2 1/2 roku życia; opóźnienie samodzielnego trzymania główki, siedzenia, raczkowania, stania, chodzenia; okres dojrzewania raczej przebiega normalnie),
• trudności w uczeniu się (zwykle od braku trudności po umiarkowane),
• opóźnienie mowy lub trudności w mówieniu (trudności z koordynacją mowy, mniejsza liczba słów, problemy z artykulacją, możliwość wyciągania prostych wniosków z komunikatów słownych, dyspraksja werbalna),
• wzrost i wysokość zazwyczaj są w normie,
• anomalie stawów stóp, paluchów, bioder (zwichnięcie, biodro koślawe) i palców (długie, zwężające się, ze stożkowatą końcówką. rzadko kamptodaktylia i klinodaktylia; zniekształcone, niedorozwinięte paznokcie, możliwa syndaktylia); możliwa hipermobilność stawów, niepełne "otwieranie" stawów łokciowych lub ich sztywność),
• małe, proksymalnie osadzone kciuki,
• charakterystyczne cechy twarzy zmieniające się wraz z wiekiem,
• czasami zaburzenia behawioralne obejmujące deficyt uwagi i spektrum autyzmu (napady złości, samookaleczenia).

Mniej częste cechy zespołu delecji 16p13.3 to:

• zaburzenia kardiologiczne i wady serca (ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, międzykomorowej) - ale większość rodzi się ze zdrowym sercem, dekstrokardia (prawostronne położenie serca), 
• zaburzenia rozwojowe wpływające na genitalia (możliwe wnętrostwo, spodziectwo),
• wady podniebienia (rozszczep podniebienia, języczka podniebienia, podniebienie gotyckie, rozszczep wargi),
• problemy z oczami i ze wzrokiem, jak opadanie powiek górnych i zez,
• przepukliny pachwinowe.

Ciąża na ogół przebiega prawidłowo, jedynie w połowie tego okresu podczas badania USG można stwierdzić stopy końsko-szpotawe. Stwierdzane bywa małowodzie (za mało płynu owodniowego) i cukrzyca ciężarnych. Zgłaszano także występowanie dwóch naczyń krwionośnych w pępowinie, zamiast trzech. Dzieci zwykle rodzą się o czasie. Noworodki mają prawidłową masę ciała i wzrost. Niektóre z nich miały trudności w oddychaniu spowodowane wiotkością krtani lub tchawicy, co też ulegało samoistnej poprawie około 2. roku życia.

Pierwsze objawy mogące wskazywać na zespół duplikacji 16p13.3 raczej nie są widoczne po urodzeniu, choć podczas ciąży można stwierdzić niespecyficzne wady jak wspomniane stopy końsko-szpotawe). Niektóre dzieci rodzą się z tą lub inną wadą stóp, mają rozszczep podniebienia, nietypowe cechy twarzy, wady rąk, niskie napięcie mięśniowe, przepukliny pachwinowe i wady serca. W miarę upływu czasu, pomimo braku wad fizycznych, można zaobserwować opóźnienia rozwojowe (osiąganie kolejnych kamieni milowych rozwoju psycho-ruchowego zachodzi później niż zwykle).

U niektórych dzieci występują trudności w karmieniu i karmienie piersią okaże się problematyczne. Trudności te są najsilniejsze w pierwszych miesiącach życia i wynikają z obniżonego napięcia mięśniowego, przez co występuje upośledzone ssanie i połykanie. Prawdopodobne, że dziecko będzie musiało być karmione specjalną butelką lub przez sondę nosowo-żołądkową (pokarmem odciągniętym z piersi mamy). Powszechną dolegliwością dzieci jest refluks żołądkowo-przełykowy, który może doprowadzać do częstych infekcji układu oddechowego z powodu zarzucania treści pokarmowej (zachłystowe zapalenie płuc) do dróg oddechowych. Dziecko może ulewać pokarm lub wymiotować.

Dziewczynka z zespołem dup16p13.3
From: RareChromo

Nietypowe cechy twarzy u pacjentów z zespołem duplikacji 16p13.3 zmieniają się wraz z wiekiem. U dzieci młodszych zazwyczaj obserwuje się niedorozwój środkowego piętra twarzy (płaska twarz, z powodu opóźnionego rozwoju szczęki górnej, kości policzkowych i oczodołów), a w przypadku dzieci starszych i osób dorosłych szczególną uwagę zwracamy na długą, pociągłą twarz. Ich nos jest krótki i zadarty, z grubymi nozdrzami i bulwiastą końcówką. Oczy mogą być małe lub wąskie, a także ustawione skośnie do góry. Powieki górne opadają (ptoza), przez co dostrzegamy niepełne otwieranie oczu. Odległość między nosem, a wargą górną jest często wydłużona, a warga górna jest cienka. Uszy są odstające i nisko osadzone. Mogą być miseczkowate, pochylone do tyłu lub zdeformowane. 

Do pozostałych anomalii w obrębie twarzy zaliczamy: wysokie czoło, przerzedzone brwi, zmarszczkę nakątną w wewnętrznych kącikach oczu, małą szczękę dolną, delikatne oraz cienkie blond włosy (nie zawsze). Może występować hipotonia mięśni twarzy, przez co dzieci są odbierane jako spokojne, ale ich twarz pozostaje bez wyrazu. Skutkiem osłabienia napięcia mięśni twarzy może być też ślinotok.

Umiejętności manualne u dzieci z zespołem duplikacji 16p13.3 są zróżnicowane. Koordynacja oko-ręka czyli np. trzymanie, zabawa małymi przedmiotami, korzystanie z łyżeczki sprawiają dużą trudność, Niektóre dzieci mają jednak zachowaną koordynację. Trzymanie przedmiotów bywa utrudnione przez hipotonię mięśniową i nadmiernie luźne stawy.

Rzadziej występującymi problemami zdrowotnymi w przypadku pacjentów z duplikacją 16p13.3 są ubytki słuchu, klatka piersiowa lejkowata, zrośnięcie kręgów, wady postawy, przepuklina pępkowa, niedorozwinięte i nieprawidłowo rozmieszczone nerki, zwężenie odźwiernika (ulewania, chlustające wymioty w czasie lub po posiłku, wzdęcie brzucha, rozdrażnienie, wzmożone łaknienie - jej skutkiem jest niedrożność przewodu pokarmowego), czasem małogłowie lub wielkogłowie, małe zatłoczone zęby,  plagiocefalia (skośnogłowie) i dolichocefalia (długogłowie), powiększenie komór mózgu i inne wady mózgu. Większość dzieci z zespołem duplikacji 16p13.3 nie ma padaczki.

Oprócz wywiadu, badania fizykalnego i badań dodatkowych (badania obrazowe, okulistyczne, audiologiczne i inne według potrzeb), w celu diagnostycznym wykonywane są badania chromosomów technikami:

• fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. Fluorescence in situ hybridisation, FISH),
• porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy (ang. aCGH, array Comparative Genomic Hybridization).

Możliwości leczenia

Zespół duplikacji 16p13.3 jest zaburzeniem niewyleczalnym. Postępowanie terapeutyczne skupia się na metodach objawowych, wspierających, podtrzymujących i poprawiających jakość życia. Dziecko wymaga opieki i konsultacji wielu specjalistów, w tym genetyka, pediatry, gastroenterologa, ortopedy, chirurga ogólnego i plastyka, okulisty, kardiologa i urologa, a także fizjoterapeuty, logopedy, terapeuty karmienia, dietetyka, pedagoga i terapeuty zajęciowego.

W przypadku obniżonego napięcia mięśniowego i nadmiernie luźnych stawów wdrażana jest indywidualnie dobrana rehabilitacja ruchowa, fizykoterapia, a także stosowanie ortez i stabilizatorów. Już od wczesnych momentów życia warto stymulować rozwój dziecka, dostarczając mu zrównoważoną ilość bodźców np. masaż, właściwe żywienie, muzyka, odgłosy natury, pokój dziecięcy. Bliskość i ciepło rodziców, również stanowi istotny "czynnik" wspierania rozwoju.

U dzieci, które nawiązują już interakcje i są skore do zabawy wdrażane są metody wczesnej interwencji, gry i zabawy ćwiczące sprawność manualną (np. dopasowywanie klocków, nawlekanie krążków lub koralików, zabawki ze światełkami, przyciskami, dźwiękami, rysowanie, korzystanie ze sztućców), terapia zajęciowa, trening samoobsługi i czystości. W tym ostatnim celu, warto zapewnić dziecku odzież łatwą do zakładania np. ze streczem, zapinane na rzepę, duże guziki oraz obuwie wsuwane lub na rzepę - po to aby wzmacniać w dziecku samodzielność.

Dziecko powinno się nauczyć samo ubierać, rozbierać, myć, szczotkować zęby, czesać. Trzeba mieć jednak na uwadze, że każde dziecko potrzebuje innego czasu i różnych sposobów na wypracowanie samodzielności. Może być to długi okres.

Trudności w połykaniu powinny zostać ocenione przez pediatrę, neurologa dziecięcego, gastroenterologa i terapeutę karmienia. W razie potrzeby początkowo może zostać zaproponowane założenie sondy dożołądkowej i podawanie pokarmu tą drogą. Jest to jednak ostateczność. Pomocne okazuje się stosowanie butelek do karmienia ze smoczkiem dla dzieci z rozszczepem podniebienia.

Ze ślinienia dzieci raczej wyrastają. Jeśli jednak nie, możliwe jest leczenie objawowe np. przyklejanie plastrów z hioscyną (Scopoderm) lub doustną podaż glikopyrolatu (może być problem z dostępnością w Polsce).

Aby zmniejszyć refluks żołądkowo-przełykowy, na czas karmienia i po karmieniu dziecka, zaleca się je utrzymywać w pozycji wysokiej, co ułatwia spływanie połkniętej treści do żołądka. Należy unikać karmienia na leżąco, w łóżku. Po karmieniu dziecko może spać we foteliku lub w łóżeczku z uniesionym wezgłowiem. Jeśli to konieczne, lekarz przepisze leki zmniejszające kwasowość soków żołądkowych. Jeśli refluks jest uporczywy i występują nawracające infekcje oddechowe, wówczas dziecko prawdopodobnie będzie skierowane na zabieg fundoplikacji. W późniejszym okresie życia dzieci jedzą już raczej każdy pokarm - z szeroką gamą smaków i faktur. 

Niektóre wady, jak rozszczep podniebienia, opadanie powiek, zez, przepukliny, spodziectwo, wnętrostwo - można korygować operacyjnie. Opadanie powiek można też próbować opanować za pomocą specjalnych plastrów lub tasiemek. W przypadku zeza okulista może też zalecić wykonywanie ćwiczeń - jeśli dziecko chce współpracować oraz noszenie okularów.  

Dziecko wymaga też troskliwej opieki rodziców. Może uczęszczać do przedszkola i szkoły z oddziałami integracyjnymi. Zabawa i nauka są bardzo istotne dla rozwoju dziecka.

Opracowano na podstawie:

RareChromo