piątek, 28 września 2012

Zespół Kabuki - makijaż genowy

Kabuki to jeden z tradycyjnych, japońskich teatrów. Wywodzi się z XVII wieku. Słynie z odmienności, bogatych urozmaiceń i zdobień, wyrazistej ekspresji i specyficznej charakteryzacji aktorów. Ich twarze są wybielone, oczy i brwi podkreślone czarnymi kreskami, usta zaś czerwone i wydatne. Podobne cechy twarzy obserwuje się u dzieci z zespołem Kabuki - znamy już więc pochodzenie nazwy zespołu. Dotychczas odkryto dwa geny, których mutacje są odpowiedzialne za wystąpienie nieprawidłowości w przebiegu zespołu Kabuki. Niestety na dzień dzisiejszy zaburzenie pozostaje niewyleczalne.

Synonimy: 
  • ang. Kabuki syndrome, Kabuki make-up syndrome, KMS, 
  • ang. Niikawa-Kuroki syndrome, zespół Niikawa- Kuroki.
Rozpowszechnienie: 1:32 000 – 86 000 żywych urodzeń.

Przyczyny i dziedziczenie
Zespół Kabuki spowodowany jest mutacjami w genach: KMT2D (dawniej: MLL2) lub KDM6A, dziedziczonymi autosomalnie dominująco. Oznacza to, że do wystąpienia zespołu wystarczy tylko jeden nieprawidłowy gen. Większość takich mutacji powstaje sporadycznie, a więc także u zdrowych rodziców, niebędących nosicielami zmutowanego genu. Ryzyko urodzenia drugiego dziecka z zespołem Kabuki jest nieznaczne, ale nie do wykluczenia z uwagi na możliwość występowania mozaicyzmu germinalnego (u któregoś z rodziców w gonadach znajdują się komórki rozrodcze zdrowe i ze zmutowanym genem). Jeżeli jest wiadomo, że mutacja pochodzi od rodzica, wówczas ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 50%.

Mutacje genu KMT2D odpowiadają za większość przypadków zespołu Kabuki. Gen KMT2D zawiera instrukcje dla prawidłowego tworzenia enzymu znanego jako lizyno-specyficzna metyltransferaza 2D. Enzym ten funkcjonuje jako metylotransferaza histonu, czyli enzym modyfikujący histony (białka strukturalne wiążące DNA i nadające kształt chromosomom). Wspomniana metylotransferaza kontroluje aktywność niektórych, istotnych dla prawidłowego rozwoju genów poprzez przyłączanie grupy metylowej do histonu w procesie metylacji.

Mutacje genu KDM6A są przyczyną około 6% przypadków zespołu Kabuki. Prawidłowy gen KDM6A również odpowiada za wytwarzanie enzymu, a jest nim lizyno-specyficzna dematylaza 6A. Jest to demetylaza histonu, dlatego też odpowiada za demetylację, czyli odłączenie grupy metylowej od niektórych histonów. 

Niedobór lub nieprawidłowe funkcjonowanie któregoś z powyższych enzymów wiedzie do zaburzeń metylacji histonu, a przez to do nieodpowiedniej aktywacji określonych genów - czego skutkiem są  wady rozwojowe charakterystyczne dla zespołu Kabuki

Należy wspomnieć, że czasem u osób z objawami zespołu Kabuki można nie zidentyfikować którejś z powyższych zmian genetycznych, wówczas przyczyna choroby pozostaje nieznana. Problem ten dotyczy około 30% pacjentów.

Objawy i diagnostyka
Dla zespołu Kabuki nie ustalono jeszcze żadnych kryteriów diagnostycznych. Wstępne rozpoznanie stawia się na podstawie dysmorfii twarzowych i pozostałych wad dodatkowych. W celu uzupełnienia i potwierdzenia diagnozy wykonuje się badania genetyczne. Najpierw dokonuje się analizy sekwencji genu oraz delecji/duplikacji w KMT2D. Jeśli badania nie ujawnią mutacji w tym genie, tymi samymi metodami należy zbadać gen KDM6A.
U noworodków raczej nie dostrzeżemy wyraźnych cech zespołu. Dzieci rodzą się zdrowe, czasem z hipotonią mięśniową, czyli osłabieniem siły i napięcia mięśni. Dopiero podczas karmienia piersią można zaobserwować niepokojące trudności ze ssaniem piersi, a także ulewania i wymioty. Na skutek niedożywienia dziecko nieznacznie przybiera na wadze.

W następnych etapach życia, u dzieci "zaznaczają" się dalsze objawy, nieco ułatwiające diagnostykę. Najczęstsze z nich obejmują dysmorfie twarzowe (odmienny wygląd, z charakterystycznymi cechami), małe wady szkieletowe, zaburzenia linii papilarnych (utrzymane opuszki płodowe, wypukłe opuszki palców), niepełnosprawność intelektualna łagodnego lub umiarkowanego stopnia oraz słaby przyrost masy ciała i wzrostu.

Twarz dziecka
Dysmorfie twarzowe u różnych dzieci z zespołem Kabuki,
Forgotten Diseases Research Foundation
Przypomina makijaż japońskich aktorów teatru Kabuki. Do najistotniejszych cech zaliczamy:
  • wydatne, łukowate, szerokie brwi, rzadsze po bokach,
  • długie szpary powiekowe z wywiniętą boczną częścią powieki dolnej, sprawiające wrażenie dużych oczu;
  • epicantus, czyli zmarszczka nakątna w wewnętrznych kącikach oczu,
  • szeroki grzbiet nosa, zapadnięty jego czubek, krótka kolumienka nosa (płaski nos),
  • namiotowate, otwarte usta (uniesienie górnej wargi),
  • odstające, duże uszy - określane jako kubkowate - jak uszy od kubka; obecne dołeczki przeduszne.

Wady szkieletowe:
  • wady kręgosłupa, rozszczep kręgosłupa w płaszczyźnie strzałkowej, kręgi motyle, wąskie przestrzenie międzykręgowe, wady postawy, skoliozy,
  • brachydaktylia (skrócenie) palców piątych rąk,
  • klinodaktylia paliczków piątych (widoczne jako skrzywienie palca do środka lub na zewnątrz, najczęściej dodtyczy palców piątych),
  • brachymesophalangia – skrócenie paliczków środkowych,
  • niestabilne stawy, dyslokacje bioder.

Wypukłe opuszki palców rąk;
Forgotten Diseases Research Foundation
Zaburzenia linii papilarnych: wypukłe opuszki palców, zwane opuszkami płodowymi.

Niepełnosprawność intelektualna
U dzieci stwierdza się deficyty umysłowe, od łagodnych po umiarkowane. Stopień niepełnosprawności intelektualnej zależy od ekspresji genu. Czasem dziecko przejawia zachowania autystyczne.

Niski przyrost masy ciała i wzrostu
Związane z trudnościami w karmieniu naturalnym dziecka - słabym ssaniem, ulewaniami i wymiotami, czyli za niską podażą kalorii.

Wady strukturalne
  • agenezja/hipoplazja ciała modzelowatego, zwężenie wodociągu mózgu, wodogłowie, polimikrogyria - drobnozakrętowość, czyli nadmierne pofałdowanie kory mózgu oraz malformacja Chiari I,
  • wady serca: VSD, ASD, HLHS (zespół hipoplazji serca lewego) i zwężenie aorty (stenoza)
  • wady oczu: zez, niebieskawe białkówki, opadanie powiek, wady tęczówki, rogówki, zaćma i retinopatia barwnikowa (retinitis pigmentosa),
  • rozszczep i niewydolność podniebienia,
  • wady zgryzu i uzębienia (liczne braki zębów, szeroko rozstawione zęby, brak zawiązków zębów),
  • wady przewodu pokarmowego np. zarośnięcie dwunastnicy lub odbytu,
  • wady układu moczowo-płciowego - przetoki odbytniczo-pochwowe (połączenie odbytnicy z pochwą), spodziectwo (nieprawidłowe usytuowanie cewki moczowej u chłopców), wnętrostwo (niezstąpienie jąder do worka mosznowego), mikropenis (mały penis) i wady nerek.

Wady funkcjonalne
  • zwiększona podatność na infekcje (zwłaszcza zapalenia ucha środkowego, które w konsekwencji prowadzą do głuchoty) i choroby autoimmunologiczne (organizm wytwarza przeciwciała przeciw komórkom własnym), jak np. bielactwo, idiopatyczna plamica małopłytkowa i autoimmunologiczna anemia hemolityczna,
  • zaburzenia hormonalne, polegające na wzmożonym wydzielaniu insuliny, hormonu wzrostu i tarczycowych (niedoczynność), przedwczesne dojrzewanie u dziewczynek (przedwczesne dojrzewanie gruczołów piersiowych jako zaburzenie izolowane),
  • trudności w karmieniu,
  • napady padaczkowe.

U dorosłych osób z zespołem Kabuki często występuje otyłość typu jabłko, czyli otyłość brzuszna. Tkanka tłuszczowa gromadzi się wówczas w okolicach brzucha, a kończyny są nieproporcjonalnie szczupłe. Mają niski wzrost, a cechy twarzy Kabuki łagodnieją.

Różnicowanie z:

Diagnostyka prenatalna
Można ją wykonać wówczas, gdy znana jest mutacja powodująca zespół np. stwierdzono ją u któregoś z rodziców. Wykonywana jest wówczas amniopunkcja lub biopsja trofoblastu, a pobrany materiał oddawany jest badaniom genetycznym.

Możliwości terapeutyczne
Na chwilę obecną zespół Kabuki jest niewyleczalny, a postępowanie lecznicze jest podtrzymujące i wspierające. Obejmuje szeroką diagnostykę dziecka i interwencje wielu specjalistów w celu korygowania wad charakterystycznych dla zespół Kabuki. Zwykle pediatra kieruje dziecko na badania specjalistyczne, po zaobserwowaniu opóźnienia rozwoju i dysmorfii.

Niezbędna jest konsultacja radiologiczna (wykonanie zdjęć rentgenowskich, tomografii komputerowej, czy rezonansu magnetycznego). W razie zaburzeń neurologicznych, konieczna jest wizyta u neurologa (ocena rozwoju, leczenie padaczki); podejrzenia wady serca - kardiologa i kardiochirurga; natomiast wady układu moczowo-płciowego powinny zostać ocenione i leczone przez urologa. 

W okresie noworodkowym i niemowlęcym, istotne jest opanowanie ulewań i wymiotów, w czym może pomóc terapeuta karmienia lub neurologopeda np. poprzez modyfikację techniki karmienia, zalecenie stosowania podwyższonej pozycji podczas karmienia, dłuższego noszenie dziecka w pozycji pionowej po karmieniu oraz wdrożenie mieszanek gęstych - antyrefluksowych (AR). 

Zalecane jest również badanie ortopedyczne, w celu zidentyfikowania problemów ze stawami, czy kręgosłupem. Ponadto konieczne jest leczenie zachowawcze i chirurgiczne skolioz. Z uwagi na nadmiernie elastyczne stawy, dziecko musi prowadzić oszczędny tryb życia i unikać urazów.
Niezbędna jest także wizyta u okulisty i korekcja wad wzroku. Należy zwrócić uwagę na właściwą pielęgnację gdy zostanie stwierdzona niedomykalność powiek np. podczas snu (zastosowanie żelu ochronnego do oczu i osłonek zapobiegających wysychaniu śluzówki).  

W przypadku częstych infekcji uszu zalecana jest konsultacja otolaryngologiczna i zapobieganie głuchocie. Słuch dziecka powinien być kontrolowany każdego roku. Z uwagi na zaburzenia mowy, dziecko musi pozostać pod opieką logopedy i ćwiczyć z nim komunikację.
Brak zawiązków zębów i wady zgryzu są powodem do skonsultowania dziecka u ortodonty i stomatologa. Warto wiedzieć, że przed zabiegami dentystycznymi, lekarz powinien podać antybiotyk, który zapobiegnie infekcjom serca bakteriami próchniczymi i z jamy ustnej. W razie potrzeby wszczepiane są implanty zębowe.

Wszelkie zaburzenia endokrynologiczne, muszą być zdiagnozowane i leczone przez endokrynologa. U dzieci może wystąpić niedobór hormonu wzrostu (co można zaobserwować dokonując pomiarów antropometrycznych i ich porównania na siatkach centylowych), tyroksyny i nadmiar insuliny. Powodem takiej wizyty powinny być także objawy przedwczesnego dojrzewania płciowego u dziewczynek (około 8. roku życia) i chłopców (około 9. roku życia).

Dzieci ze słabą odpornością muszą być też skonsultowane u lekarza immunologa. Układ odpornościowy może być nadmiernie osłabiony (niedobór odporności) lub nieprawidłowo nadaktywny (choroby autoimmunologicze). Po ukończeniu pierwszego roku życia, dziecko powinno mieć skontrolowany poziom immunoglobulin we krwi. Z immunologiem również trzeba ustalić indywidualny kalendarz szczepień ochronnych.
Często dziecko wymaga konsultacji psychologicznej i psychiatrycznej, z powodu niepełnosprawności intelektualnej, trudności w nauce, zaburzeń zachowania i zachowań autystycznych. Psycholog wraz z pedagogiem szkolnym pomoże przystosować dziecko do szkoły i przygotować dla niego program nauczania.

23 Października - Dzień Zespołu Kabuki


Grupa Kabuki Syndrome na Facebooku (w języku angielskim)

https://web.facebook.com/groups/173912559335280/?fref=ts


Grupa Zespół Kabuki Niikawa-Kuroki POLSKA

https://web.facebook.com/groups/1825906837659760/?hc_location=ufi

Na podstawie:
  1. , , . Kabuki Syndrome. GeneReviews® Initial Posting: ; Last Revision: May 16, 2013.
  2. Genetics Home Reference. Kabuki Syndrome. Reviewed: October 2013. Published: January 10, 2017

Brak komentarzy:

Prześlij komentarz