Zespół Wolfa-Hirschhorna

Zespół Wolfa-Hirschhorna to rzadko występujący zespół wad wrodzonych, spowodowany utratą (delecją) fragmentu ramienia krótkiego chromosomu 4. Wyróżnia się charakterystycznymi rysami twarzy określanym jako "hełm greckiego wojownika" (szeroki, płaski grzbiet nosa i wysokie czoło), którym towarzyszą: opóźnienie wzrostu i rozwoju, niepełnosprawność intelektualna, obniżone napięcie mięśniowe, a także napady drgawkowe.

Objawy zespołu są bardzo różnorodne. Każde dziecko "choruje po swojemu". Nie ma dwóch jednakowych przypadków zespołu. Najprawdopodobniej ciężkość przebiegu zależna jest od rozmiarów delecji ramienia krótkiego chromosomu 4. Niestety, z uwagi na przyczyny zespołu, jest on niewyleczalny. Proponowane są terapie wspierające i podtrzymujące. Dziecko będzie wymagało troskliwej opieki i wielospecjalistycznych konsultacji lekarskich.

Synonimy: 

• ang. Wolf-Hirschhorn syndrome, WHS - zespół Wolfa-Hirschhorna,
• ang. 4p- syndrome - zespół 4p,
• ang. Distal deletion 4p - zespół dystalnej delecji 4p,
• ang. Distal monosomy 4p - dystalna monosomia 4p,
• ang. Telomeric deletion 4p - delecja telomeryczna 4p,
• ang. Pitt-Rogers-Danks syndrome - zespół Pitta-Rogersa-Danksa.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
194190	280	Q93.3

Rozpowszechnienie: 

Zespół Wolfa-Hirschhorna występuje z częstością 1:20 000 do 1:50 000 żywych urodzeń. Częściej chorują dziewczynki: 2:1, w stosunku do chłopców [1][2].

Przyczyny i dziedziczenie: 

WHS wynika z delecji krańcowego prążka krótkiego (p) ramienia chromosomu czwartego – 4p16.3. w regionie 1,5-1,6 Mb na końcu ~0,4-1,9 Mb 4p16.3. Zmiana ta jest czasami zapisywana jako 4p-. Rozmiar delecji różni się w zależności od dotkniętych osób. Delecje większe niż 3-5 Mb wydają się być związane z wyższym ryzykiem wad serca i rozszczepu podniebienia [2]. Badania sugerują, że większe delecje prowadzą do cięższej niepełnosprawności intelektualnej i poważniejszych wad wrodzonych, niż mniejsze delecje [3].

Cechy Wolfa-Hirschhorna są związane z utratą wielu genów na krótkim ramieniu chromosomu 4. Usunięcie genów NSD2, LETM1 i MSX1 widoczne jest w charakterystycznych cechach tego zaburzenia. Geny te odgrywają znaczącą rolę we wczesnym rozwoju, choć wiele ich specyficznych funkcji nadal jest nieznanych. Uważa się, że utrata genu NSD2 wiąże się z dysmorfiami twarzy i opóźnieniem rozwojowym. Wydaje się, że usunięcie genu LETM1 jest przyczyną padaczki lub innej nieprawidłowej aktywności bioelektrycznej mózgu. Brak genu MSX1 może być odpowiedzialny za wady uzębienia oraz rozszczep wargi i/lub podniebienia. Trwają badania nad ustaleniem, które z genów ramienia krótkiego chromosomu 4, będąc usunięte - są zaangażowane w obraz zespołu Wolfa-Hirschhorna [4].

Od 85 do 90 procent wszystkich przypadków zespołu Wolfa-Hirschhorna nie jest dziedziczonych. Wynikają one z delecji chromosomalnej, która występuje powstaje spontanicznie i losowo (de novo) podczas formowania się komórek rozrodczych rodziców lub we wczesnym rozwoju embrionalnym. Bardziej złożone rearanżacje chromosomowe również mogą wystąpić jako zdarzenia de novo, co wyjaśnia zmienność cech zespołu wśród dzieci. Zmiany chromosomalne de novo występują u osób bez historii choroby w ich rodzinie [4].

Niewielki odsetek wszystkich osób z zespołem Wolfa-Hirschhorna ma zaburzenie w wyniku zaburzenia chromosomalnego, jakim jest pierścieniowy chromosom 4. Chromosomy pierścieniowe występują, gdy chromosom pęka w dwóch miejscach, a końce ramion chromosomu łączą się, tworząc okrąg. W tym procesie giną geny w pobliżu końców chromosomu. W pozostałych przypadkach zespołu, dziecko dotknięte chorobą, dziedziczy kopię chromosomu 4 wraz z usuniętym segmentem. W takich przypadkach jeden z rodziców danej osoby jest nosicielem rearanżacji chromosomowej między chromosomem 4 a innym chromosomem. Taką zmianę określa się jest translokacją zrównoważoną. W zrównoważonej translokacji nie dochodzi do utraty lub naddatku materiału genetycznego, więc te zmiany zwykle nie powodują żadnych problemów zdrowotnych. Translokacje te mogą jednak zmienić się w niezrównoważone, gdy będą przekazywane następnemu pokoleniu. Niektóre dzieci dziedziczą niezrównoważoną translokację, która usuwa geny w pobliżu końca krótkiego ramienia chromosomu 4, co skutkuje pojawieniem się cech zespołu [4].

Objawy zespołu Wolfa Hirschhorna

Pierwsze niepokojące objawy są dostrzegalne już w okresie prenatalnym. Obserwuje się wówczas spowolniony przyrost wewnątrzmaciczny płodu. Po urodzeniu również dzieci słabo przybierają na wadze i wzroście. Niestety, bardzo często dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna rodzą się martwe lub umiera w okresie okołoporodowym, albo w ciągu pierwszego roku życia. Rzadko dożywa diagnozy, a o zespole dowiadujemy się z badania sekcyjnego. Ponad 30% dzieci umiera przed pierwszym rokiem życia. Do przyczyn śmierci zaliczają się: poważne wady serca, silny napad drgawek padaczkowych, zachłystowe zapalenie płuc i zakażenia. Jeśli dziecko przeżyje, wówczas musi "zmierzyć się" z wieloma wadami, spowolnieniem rozwoju oraz niepełnosprawnością intelektualną. 

http://www.4paussiekidz.org.au/

Jak już wspomniano, podczas ciąży stwierdza się opóźniony wzrost i rozwój wewnątrzmaciczny, słabe ruchy płodu oraz hipertrofię łożyska i nieprawidłowe ułożenie płodu. Jego fenotyp charakteryzuje występowanie małych i dużych anomalii (widocznych w USG prenatalnym):

• anomalie małe: wady owłosionej skóry głowy, hiperteloryzm oczny z wystającym miejscem między łukami brwiowymi, izomeryzm płuc (są dwu lub trzypłatowe), wspólna krezka, spodziectwo u płodów męskich, wgłębienia w okolicy krzyżowej pleców;

• anomalie duże: mikrocefalia, wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu, rozszczep podniebienia, hipoplazja nerek, przepuklina przeponowa (trudności z oddychaniem!), agenezja ciała modzelowatego, ubytek przegrody międzykomorowej serca;

U noworodków obserwuje się trudności z karmieniem i przybieraniem na wadze, co też jest skutkiem osłabionego napięcia mięśniowego (hipotonia) i słabo rozwiniętych mięśni. Umiejętności ruchowe, takie jak siedzenie, stanie i chodzenie, są znacznie opóźnione. Większość dzieci i dorosłych z zespołem Wolfa-Hirschhorna cechuje się również niskim wzrostem.

Cechy zespołu Wolfa-Hirschhorna dotyczą niemal każdej części ciała. Zmiany jakie niesie ze sobą delecja krańcowego odcinka ramienia krótkiego chromosomu 4, przedstawiono poniżej:

• ogólna budowa ciała: mniejsze i wątłe, cierpią z powodu niedoboru wzrostu, 
• czaszka: mikrocefalia, wady sklepienia czaszki, guzowata kość czołowa, 
• dysmorfie twarzy: wysokie i wydatne czoło, hiperteloryzm oczny; wysoko osadzone, łukowate brwi; zmarszczki nakątne; skośne, ustawione w dół szpary powiekowe; wytrzeszcz gałek ocznych, naczyniak między łukami brwiowymi, wystająca gładzizna, cofnięta linia włosów, nos o wyglądzie hełmu greckiego wojownika (szeroka nasada zlewająca się z kością czołową), haczykowaty (dziobiasty) nos, skrócona rynienka podnosowa, skrócona warga górna (rybie usta), rozszczep wargi lub podniebienia oraz języczka podniebienia, podniebienie gotyckie, mała żuchwa (hipoplazja), tyłozgryz (wysunięcie górnej szczęki), nisko osadzone małżowiny uszne - duże, wiotkie, o nieprawidłowo ukształtowane; możliwe dołeczki przeduszne,
• zaburzenia neurologiczne: napady drgawek (ustępujące z wiekiem), nieprawidłowe napięcie mięśni, oczopląs, zaburzenia węchu, słuchu, upośledzenie umysłowe, chód ataktyczny,
• choroby oczu: zez rozbieżny, wady tęczówki, źrenicy, siatkówki i rogówki, zwężony lub zarośnięty przewód nosowo-łzowy,
• patologie kośćca i ortopedyczne: skolioza, stopa końsko-szpotawa, osteoporoza, niedorozwoje kostne np. kości łonowej, anomalie kręgów, dodatkowe lub zrośnięte żebra, długa i wąska klatka piersiowa, przykurcze w obrębie rąk, nadgarstków, stóp, 
• problemy stomatologiczne: taurodontyzm (powiększenie korony zęba trzonowego kosztem jego części korzeniowej; trzonowce podobne do zębów zwierząt kopytnych, u neandertalczyków była to cecha fizjologiczna), agenezje zębów (brak zawiązków zębów),
• hiperteloryzm (szerokie rozstawienie) i niedorozwój sutków, spodziectwo u chłopców, niedorozwój płciowy,
• ręce: aburzenia linii papilarnych, poprzeczny fałd dłoniowy, długie i szczupłe palce, kciuki dodatkowe lub ich niedorozwój, rozszczep ręki, 
• infekcje: uszu - spowodowane niedoborem przeciwciał (podklasa IgA lub IgG2), oddechowe.

http://www.thehealthkick.com/

W zespole Wolfa-Hirschhorna charakterystyczne są wady wrodzone serca, układu oddechowego, pokarmowego, moczowego, płciowego i odpornościowego. Wady serca dotyczą 50% pacjentów z zespołem. Najczęściej występują: ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, zwężenie tętnicy płucnej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, niedomykalność zastawki aortalnej oraz tetralogia Fallota [3].

W układzie oddechowym, obserwuje się płuca dwu lub trzypłatowe. Niekiedy dochodzi również do agenezji (nierozwinięcia) płuc z powodu przepukliny przeponowej. U dzieci istnieje ryzyko zachłystowego zapalenia płuc z uwagi na refluks żołądkowo-przełykowy [3].

Wadami układu pokarmowego, które są obecne u dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna są: zarośniecie odbytu, przepukliny, brak pęcherzyka żółciowego, dodatkowa śledziona i anomalie jelit. Bardzo często u dzieci występuje refluks żołądkowo-przełykowy [2].

W układzie moczowym obserwujemy wady nerek (agenezja lub hipoplazja nerek, nerka podkowiasta, torbiele) i pęcherza moczowego. Nieprawidłowości nie omijają także narządów płciowych. U chłopców występuje wnętrostwo i spodziectwo oraz niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych. Wśród dziewczynek stwierdzany jest niedorozwój macicy, pochwy i zewnętrznych narządów płciowych [3].

Upośledzenie odporności spowodowane jest izolowanym niedoborem IgA lub złożony niedobór  IgA/IgG2. Wynikiem spadku odporności jest zwiększona podatność na infekcje, głównie uszu i układu oddechowego. Dziecko może ciężej znosić przeziębienia [1][3].

Na ogół opóźnienie rozwoju jest ciężkie. Większość dzieci nie osiąga kontroli zwieraczy i nie jest zdolna samodzielnie spożywać posiłki. Chód z podparciem lub bez zostaje opanowany przez mniej niż statystyczną połowę dzieci z zespołem WHS [2]. Potrzebują pomocy w ubieraniu się. 

Niepełnosprawność intelektualna w przebiegu zespołu jest umiarkowana do ciężkiej, rzadko łagodna. Mowa ogranicza się do dźwięków gardłowych lub dwusylabowych, chociaż czasem możliwe jest wypowiedzenie kilku prostych zdań przez pacjenta. 

Początek napadów padaczkowych jest często obserwowany między okresem noworodkowym a 36 miesiącem życia (do 95%). Stwierdzane są różne typy napadów, które często są wywoływane przez gorączkę. Stan padaczkowy występuje u połowy pacjentów, a u dzieci mogą wystąpić nietypowe napady nieobecności (ponad 30%). Warto wspomnieć, że aktywność napadowa ustępuje w dzieciństwie u około połowy pacjentów [2].

U dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna pojawiają się stereotypie ruchowe. Mogą też pojawić się zaburzenia psychiczne w postaci zaburzeń afektu - stany depresyjne, lękowe. Powoli i stopniowo przystosowują się do nowych warunków np. zmian przedszkola, miejsca zamieszkania. Dzieci potrafią zrozumieć proste komunikaty. Można  z nimi porozumiewać się za pomocą gestów. Kontakt z opiekunem zwiększa ich poczucie bezpieczeństwa i zmniejsza zamknięcie w sobie oraz lęki. Dziecko z zespołem Wolfa-Hirschhorna wymaga stałej opieki drugiego człowieka.

Diagnostyka

Rozpoznanie opiera się na zaobserwowaniu cech zespołu w badaniu fizykalnym oraz potwierdzeniu badaniem genetycznym lub analizą cytogenetyczną. Metodami z wyboru są hybrydyzacja fluorescencyjna in situ (FISH) i analiza mikromacierzy chromosomowych całego genomu (CMA). Badania dodatkowe pozwalają na określenie stopnia nasilenia wad towarzyszących. U dzieci warto przeprowadzić diagnostykę obrazową, jak zdjęcia rentgenowskie, TK, MRI,  ECHO serca, USG narządów wewnętrznych. Ponadto zaleca się wykonać EEG (elektroencefalogram), EKG, badanie słuchu i okulistyczne, a także przeprowadzić konsultację pedagogiczną. Badania prenatalne są możliwe, gdy u członka rodziny zidentyfikowano już rearanżację chromosomu 4p16.3 [1].

Różnicowanie:
- zespół podwójnego ramienia 4p,
- zespoły wywołane monosomią i trisomią autosomów,
- inne mnogie anomalie wrodzone i zespoły upośledzenia umysłowego,
- zespól bliższej części 4p, 
- zespół Retta, 
- zespół Angelmana, 
- zespół Smith-Magenis,
- zespół Seckela,
- zespół CHARGE, 
- zespół Smitha-Lemliego-Opitza i Opitz G/BBB, 

- zespół Williamsa,

- zespół cri du chat.

Leczenie zespołu

WHS jest niewyleczalny, ale możliwe jest wdrożenie leczenia objawowe i podtrzymującego. Większość dzieci wymaga postępowania wielodyscyplinarnego. Dziecko powinno być objęte opieką doświadczonego genetyka i pediatry. Niezbędna jest konsultacja neurologiczna i ocena występujących napadów. Istotny jest właściwy dobór leczenia napadów padaczkowych (fenobarbital; kwas walproinowy z lub bez etosukcymidu; lewetyracetam) [2]. W przypadku obecności wad serca, należy dokonać oceny kardiologicznej. kardiochirurgicznej. Gdy u dziecka obecny jest rozszczep wargi/podniebienia, wówczas jest kierowane do chirurga plastycznego. Pozostałe konsultacje są zależne od wad towarzyszących: ortopedyczna, chirurgiczna i laryngologiczna, okulistyczna, urologiczna, ortodontyczna i dentystyczna).

Zalecana jest rehabilitacja ruchowa, hydroterapia, hipoterapia, terapia zajęciowa, komunikacja wspomagająca, wsparcie szkolne, ćwiczenia logopedyczne i współpraca z pedagogiem specjalnym. Istotna jest również terapia karmienia. Należy dokonać oceny karmienia i rozwoju tak szybko, jak to możliwe po postawieniu diagnozy. Jeśli są wskazania, wdrażane jest wsparcie żywieniowe. Rodzicom warto ułatwić kontakt z psychologiem. 

U chorych należy regularnie dokonywać badania:

• neurologiczne z oceną napadów, 
• kontrole kardiologiczną, 
• badanie wzroku, 
• badanie słuchu, 
• czynności nerek,
• stanu odżywienia.

Pacjenci z WHS dożywają do dorosłego życia, ale większość z nich wymaga całkowitej opieki. Około 30% może być częściowo samodzielnych, wymagających jedynie nadzoru nad codziennymi czynnościami. Ponad 65% pacjentów, którzy przeżyli okres dziecięcy cieszy się ogólnie dobrym zdrowiem [2].

Rokowanie uosób z zespołem Wolfa-Hirschhorna (WHS) zależy od obecności i nasilenia wad. Średnia długość życia jest nieznana. Osłabienie mięśni może zwiększać ryzyko infekcji klatki piersiowej i ostatecznie może skrócić oczekiwaną długość życia. Wiele osób, przy braku poważnych wad serca, infekcji klatki piersiowej i niekontrolowanych napadów, przeżywa dorosłość [1]. 

Opracowano na podstawie:

1. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7896/wolf-hirschhorn-syndrome#ref_7958 Dostęp: 16.04.2022
2. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=280 Dostęp: 16.04.2022
3. https://rarediseases.org/rare-diseases/wolf-hirschhorn-syndrome/ Dostęp: 16.04.2022
4. https://medlineplus.gov/genetics/condition/wolf-hirschhorn-syndrome/ Dostęp: 16.04.2022