Niedobór HIBCH - neurodegeneracja spowodowana niedoborem hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA

Neurodegeneracja spowodowana niedoborem hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA to niezmiernie rzadko występujące mitochondrialne zaburzenie rozkładu waliny. Walina jest egzogenną cząsteczką białkowa, którą dostarczamy wraz z pożywieniem. Jest niezbędna m.in. dla prawidłowego funkcjonowania mięśni, układu immunologicznego czy glukoneogenezy. Mutacje genu HIBCH odpowiedzialne za wystąpienie choroby są dziedziczone w sposób autosomalne recesywny. Powodują niedobór enzymu hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA, który doprowadza do gromadzenia się metabolitów waliny w mitochondriach. Skutkiem tego są ciężkie zaburzenia rozwoju ruchowego dziecka, uszkodzenie układu nerwowego, wysoki poziom kwasu mlekowego we krwi, a także uszkodzenie jąder podstawnych mózgu. W badaniach neuroobrazowych stwierdza się nieprawidłowości sygnału istoty szarej, szczególnie gałki bladej i konarów mózgowych. Niedobór HIBCH może powodować objawy podobne do innych chorób mitochondrialnych, jak np. zespół Leigha czy zespół Leigh-like. Na chwilę obecną brakuje skutecznej terapii dla niedoboru HIBCH. Proponowane jest leczenie dietetyczne (z ograniczeniem waliny), a także suplematacja antyoksydantów, L-karnityny, koenzymu Q10, tiaminy czy ryboflawiny. Wdrażane jest także leczenie objawowe np. przeciwpadaczkowe i zmniejszające wzmożone napięcie mięśniowe.

Synonimy:

• ang. 3-Hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase deficiency - niedobór hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA,
• ang. Beta-hydroxyisobutyryl-CoA deacylase deficiency - niedobór decylazy beta-hydroksyizobutyrylo-CoA,
• ang. Methacrylic aciduria - kwasica metakrylowa,
• ang. Methacrylic acid toxicity - toksyczność kwasu metakrylowego,
• ang. Valine metabolic defect - defekt metabolizmu waliny
• ang. Neurodegeneration due to 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase deficiency - neurodegeneracja spowodowana niedoborem hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
250620	88639	E71.1

Rozpowszechnienie:

Szacuje się, że niedobór HIBCH w populacji ogólnej występuje z częstością: od 1 na 127 939 wśród mieszkańców Azji Wschodniej, do 1 na 551 545 u Europejczyków. Wartości te są jednak niedoszacowane, dlatego też warto raportować każdy przypadek. Do roku 2019 opisano zaledwie 21 pacjentów z niedoborem HIBCH.

Przyczyny i dziedziczenie

Neurodegeneracja spowodowana niedoborem hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA spowodowana jest mutacjami w genie HIBCH. Jest on zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 2 (locus: 2q32.2) i zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania enzymu zwanego hydrolazą 3-hydroksyizobutyrylo-CoA. Jeśli organizm nie ma wystarczającej ilości aktywnego enzymu, wówczas nie może on rozkładać aminokwasu - waliny. Skutkiem mutacji jest gromadzenie się toksycznych metabolitów waliny w mitochondriach komórek organizmu, z czego wynikają objawy choroby. Mutacje dziedziczone są w sposób autosomalne recesywny.

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy choroby mogą wystąpić już w okresie niemowlęcym i wczesno-dziecięcym (w pierwszym roku życia dziecka). Zwykle obserwuje się opóźnienie rozwoju lub jego regresję po przebytej infekcji lub innej chorobie. Objawy niedoboru HIBCH nie są charakterystyczne i łatwo je pomylić z innymi chorobami, przez co proces diagnostyczny niekorzystnie wydłuża się. Obejmują one: 

• osłabione napięcie mięśniowe, 
• trudności w karmieniu, 
• napady drgawkowe, napady zgięci owe,
• niezborność ruchową,
• stopniową utratę nabytych już umiejętności,
• kwasicę organiczną,
• podwyższony poziom hydroksy-C4-karnityny,
• zanik nerwu wzrokowego,
• w późniejszym etapie: hipotonią tułowia, wzmożone napięcie kończyn,
• dystonie, porażenia czterokończynowe, brak odruchów neurologicznych w kończynach dolnych,. 

Trzeba pamiętać, że niedobór HIBCH może powodować objawy przypominające zespół Leigha/zespół podobny do zespołu Leigha (encefalopatia, regresja rozwoju, słabe napięcie mięśniowe, dystonie, zanik nerwu wzrokowego, nieprawidłowe sygnały w gałce bladej w badaniu MRI).

Zmiany w obrębie gałki bladej [5]

W przypadku niedoboru HIBCH, badania krwi wykazują wysoki poziom kwasu mlekowego. W moczu obserwuje się zwiększenie stężenia 3-hydroksyizobutyrylo-karnityny, 2,3-dihydroksy-2-metylomaślanu i kilku metabolitów. W biopsji mięśnia możliwe jest stwierdzenie obniżonej aktywności mitochondrialnych kompleksów enzymów oddechowych II, II+III i IV czy też obniżoną aktywność kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej. Aktywność hydrolazy 3-hydroksyizobutyrylo-CoA w fibroblastach znajduje się poniżej granicy wykrywalności testu enzymatycznego. MRI mózgu często wykazuje symetryczne nieprawidłowości sygnału gałki bladej i konarów mózgu oraz zanik istoty białej. Dostępność badania WES i/lub sekwencji całego genomu (WGS) zwiększyła wykrywalność mutacji powodującej chorobę.

Zespół Leigha - miopatia mitochondrialna

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę:

• inne zaburzenia mitochondrialne, 
• niedobór kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, 
• choroba jąder podstawnych reagująca na suplementację biotyną i tiaminą, 
• kwasicę 3-metyloglutakonową z głuchotą, encefalopatią i zespołem Leigh-podobnym (zespół MEGDEL)

Możliwości leczenia

Dziecko z niedoborem HIBCH powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry, lekarza chorób metabolicznych, genetyka klinicznego, neurologa dziecięcego, a także dietetyka i fizjoterapeuty. Wdrażane jest postępowanie farmakologiczne oraz dieta z ograniczeniem waliny. Opisywano  też suplementację przeciwutleniaczami i kofaktorami kompleksu OXPHOS (L-karnityny, koenzymu Q10, tiaminy i ryboflawiny). Ponadto wdrażane są leki objawowe, jak przeciwpadaczkowe (w przypadku napadów padaczkowych) oraz baklofen (w celu obniżenia wzmożonego napięcia mięśniowego).

Dobór odpowiedniej diety wymaga współpracy pediatry i lekarza chorób metabolicznych z dietetykiem  klinicznym. Celem leczenia żywieniowego jest ograniczenie spożycia waliny ze spożyciem białka 1,0–1,5 g/kg/d oraz zalecaną do wieku i stanu pacjenta podażą energii (np. mleko modyfikowane dla choroby syropu klonowego oraz suplementacja leucyny i izoleucyny). Źródłem waliny są:

• jaja, proszek jajeczny, mleko i nabiał,
• mięso i wędliny (wołowina, wieprzowina, drób),
• ryby: łosoś, sardynki, tuńczyk, owoce morza, wodorosty,
• warzywa i owoce: soczewica, fasola, zielony groszek, dynia, kalafior, brukselka, ogórek, cebula, kapusta, banany, papaja, ananas,
• zboża, soja i produkty sojowe, ryż i przetwory ryżowe,
• pestki i nasiona: płatki owsiane, pestki dyni, słonecznik, siemię lniane, sezam, orzechy (włoskie, laskowe, ziemne, pini), pistacje, migdały. 

Wczesne zdiagnozowanie niedoboru HIBCH, a także wdrożenie leczenia i obserwacji pacjenta poprawia prognozy dla pacjenta. Istnieją szanse na wypracowanie częściowej komunikacji z dzieckiem za pomocą dźwięków i mimiki twarzy.

Opracowano na podstawie

1. https://www.omim.org/entry/250620
2. Reuter MS, Sass JO, Leis T, Köhler J, Mayr JA, Feichtinger RG, Rauh M, Schanze I, Bähr L, Trollmann R, Uebe S, Ekici AB, Reis A. HIBCH deficiency in a patient with phenotypic characteristics of mitochondrial disorders. Am J Med Genet A. 2014 Dec;164A(12):3162-9. doi: 10.1002/ajmg.a.36766. Epub 2014 Sep 23. PMID: 25251209.
3. Çakar NE, Görükmez O. 3-Hydroxyisobutyryl-CoA Hydrolase (HIBCH) Deficiency Cases Diagnosed by Only HIBCH Gene Analysis and Novel Pathogenic Mutation. Ann Indian Acad Neurol. 2021 May-Jun;24(3):372-378. doi: 10.4103/aian.AIAN_192_20. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34447000; PMCID: PMC8370149.
4. Abdenur JE, Sowa M, Simon M, Steenari M, Skaar J, Eftekharian S, Chang R, Ferdinandusse S, Pitt J. Medical nutrition therapy in patients with HIBCH and ECHS1 defects: Clinical and biochemical response to low valine diet. Mol Genet Metab Rep. 2020 Jul 3;24:100617. doi: 10.1016/j.ymgmr.2020.100617. PMID: 32642440; PMCID: PMC7334802.
5. Casano, K. R., Ryan, M. E., Bicknese, A. R., & Mithal, D. S. (2021). MRI of 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase (HIBCH) deficiency. Radiology Case Reports, 16(4), 807-810.
6. Wang J, Liu Z, Xu M, Han X, Ren C, Yang X, Zhang C and Fang F (2021) Cinical, Metabolic, and Genetic Analysis and Follow-Up of Eight Patients With HIBCH Mutations Presenting With Leigh/Leigh- Like Syndrome. Front. Pharmacol. 12:605803. doi: 10.3389/fphar.2021.605803