Hiperglicynemia nieketotyczna - NKH

Nieketotyczna hiperglicynemia, zwana też nieketonową, to rzadko występujące zaburzenie metaboliczne, spowodowane mutacjami w genach AMT, GLDC, GCSP, GCSH i GCST. Choroba charakteryzuje się nieprawidłowo wysokim poziomem cząsteczek glicyny w organizmie, co określa się mianem hiperglicynemii. Nadmiar glicyny odkłada się w różnych tkankach i narządach organizmu, a szczególnie w mózgu. Taki stan nie jest obojętny dla zdrowia pacjenta, ponieważ prowadzi do poważnych zaburzeń neurologicznych, jak np. napady padaczkowe, letarg, bezdechy, głębokie niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia ogólnorozwojowe już w pierwszych dniach życia. Na chwilę obecną nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów. Proponuje się leczenie objawowe i podtrzymujące, z wykorzystaniem m.in. leków przeciwpadaczkowych. Zauważono też, że z letargu dzieci mogą "zostać wybudzone" dzięki wdrożeniu terapii benzoesanem sodu oraz dekstrometorfanem.

Synonimy:

• ang. Glycine encephalopathy - encefalopatia glicynowa,
• ang. Non-ketotic hyperglycinemia, NKH - hqiperglicynemia nieketonowa, niekenotyczna.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
605899 617301	289857 289860 289863 407	E72.5 ICD-11: 5C50.70

Rozpowszechnienie

W populacji ogólnoświatowej, hiperglicynemia nieketonowa występuje z rozpowszechnieniem 1:76000 osób. Jest częściej notowana w populacji fińskiej: 1:55000 noworodków, a w Kolumbii Brytyjskiej i Kanadzie dotyczy 1:63 000 noworodków.

Przyczyny i dziedziczenie

Hiperglicynemia nieketonowa jest chorobą autosomalnie recesywną, spowodowaną mutacjami w następujących genach:

• AMT (locus 3p21.31) - 20% przypadków
• GLDC (locus 9p24.1) - 80% przypadków, 
• GCSP (locus 9p22), 
• GCSH (locus 16q24), 
• GCST (locus 3p21.2-p21.1).

Geny AMT i GLDC zawierają instrukcje dla prawidłowego wytwarzania enzymów, należących do grupy określanej jako system rozszczepiania glicyny, ang. glycine cleavage system (GCS). Enzymy te są odpowiedzialne za rozkładanie glicyny na mniejsze cząsteczki, gdy nie jest już potrzebna. Glicyna jest aminokwasem (cząsteczką białkowa), tworzącym inne białka. Ponadto jest neuroprzekaźnikiem,  który - jak nazwa wskazuje - przekazuje sygnały (impulsy) między komórkami nerwowymi w mózgu. Nagromadzenie się glicyny może jednak zakłócić funkcjonowanie mózgu, czego wyrazem będą np. letarg, albo napady padaczkowe.

Skutkiem mutacji w genie GLDC lub AMT jest obniżenie zdolności organizmu człowieka do rozkładania glicyny. Niektóre mutacje wpływają jedynie na zmniejszenie aktywności enzymów rozkładających glicynę, podczas gdy inne całkowicie je unieczynniają. Kiedy aktywność enzymatyczna systemu rozszczepiania glicyny zostaje zakłócona, wówczas nadmiar glicyny jest akumulowany w narządach i tkankach organizmu. Ponadto zmniejsza się także produkcja grup metylowych wykorzystywanych przez foliany. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób te nieprawidłowości przyczyniają się do opóźnienia rozwojowego, wystąpienia napada padaczkowych, bezdechów i innych cech charakterystycznych dla hiperglicynemii nieketotycznej.

Należy wspomnieć, że mutacje genów GLDC lub AMT, które całkowicie eliminują aktywność enzymatyczną układu rozkładania glicyny, skutkują ciężką hiperglicynemią nieketotyczną, a mutacje, które zachowują pewien stopień aktywności enzymów, powodują lżejsze postaci choroby.

Objawy kliniczne

Z powodu nagromadzenia się glicyny w ośrodkowym układzie nerwowym, dochodzi do wystąpienia objawów hiperglicynemii nieketonowej. Najczęściej, w pierwszych dniach życia noworodka, choroba manifestuje się:

• letargiem (stan tzw. śmierci pozornej, charakteryzujący się bezwładem, zahamowaniem procesów życiowych, głębokim nieprawidłowym snem, brakiem reakcji na bodźce), 
• hipotonią mięśniową (obniżone napięcie mięśniowe, wiotkie mięśnie), 
• napadami mioklonicznymi (napady zrywań mięśniowych), 
• bezdechem często prowadzącym do śmierci (brak oddechu).

Noworodki, które podejmują spontaniczną akcję oddechową, zwykle rozwijają trudne do leczenia napady padaczkowe (lekooporne) i głęboką niepełnosprawność umysłowa. Choroba może przebiegać  w dwóch postaciach: ciężkiej i osłabionej (ang. attenuated). Obie postaci zwykle rozpoczynają się wkrótce po urodzeniu, ale niekiedy pierwsze objawy pojawiają się po kilku miesiącach od urodzenia. Postać osłabiona rozpoczyna się w późniejszym etapie okresu niemowlęcego. Obydwie formy wyróżniają się stopniem ciężkości objawów.  Biorąc pod uwagę wiek wystąpienia objawów, wyliczono, że:

• Początek noworodkowy: 85% ma ciężkie NKH, a 15% osłabione NKH,
• Początek niemowlęcy (tj. >2 tygodnie): 50% ma ciężką NKH, a 50% ma osłabioną NKH,
• Wiek zachorowania >3 miesięcy: wszystkie badane dzieci miały osłabiony NKH.

Postać ciężka NKH

Najczęściej obserwowana jest ciężka postać hiperglicynemii nieketonowej. U noworodków pojawia się letarg, który postępuje w czasie i doprowadza do śpiączki. Występuje też osłabione napięcie mięśniowe oraz niewydolność oddechowa (w pierwszych dniach lub tygodniach życia). Większość dzieci, która przeżyje wczesne objawy, rozwinie:

• trudności w karmieniu (skutek słabego napięcia mięśniowego), 
• spastyczność mięśni (wzmożone napięcie mięśniowe, bolesne, może przebiegać jako porażenie spastyczne lub niedowład spastyczny w obrębie kończyn), 
• głęboką niepełnosprawność intelektualną,
• padaczkę lekooporną. 

Większość dzieci nie osiąga kolejnych etapów rozwoju, takich jak np. picie z butelki, siadanie lub chwytanie przedmiotów. Ponadto z czasem mogą utracić wszelkie nabyte wcześniej umiejętności. W badaniu rezonansu magnetycznego, stwierdza się u nich mniejsze ciało modzelowate.

Postać osłabiona NKH

Objawy postaci osłabionej hiperglicynemii nieketotycznej są podobne do objawów ciężkiej postaci choroby, ale ich nasilenie jest łagodniejsze. Dzieci zwykle osiągają kolejne kamienie milowe rozwoju, ale umiejętności, które zdobywają, są bardzo zróżnicowane. Pomimo opóźnionego rozwoju psycho-motorycznego, wiele dotkniętych chorobą dzieci w końcu nauczy się chodzić. Ponadto, będą w stanie się komunikować z otoczeniem i wchodzić w interakcje z innymi, często używając języka migowego. Niektóre dzieci będą również miały padaczkę, ale w przypadku postaci łagodnej napady są to zwykle padaczki łagodne i można je skutecznie leczyć. Pozostałe objawy mogą obejmować: spastyczność, pląsawicę lub nadpobudliwość psycho-ruchową.

Postać osłabioną choroby podzielono na:

• NKH osłabiony zły (ang. poor): iloraz rozwojowy (DQ) <20 i wszystkie dzieci mają padaczkę,
• NKH osłabiony pośredni: DQ od 20 do 50 i łatwo uleczalna padaczka lub brak padaczki,
• NKH osłabiony dobry (ang. good): DQ >50 i brak padaczki.

W diagnostyce stanu neurologicznego dziecka, oprócz badania ogólnego i neurologicznego, wykonywane są podstawowe badania laboratoryjne. Dodatkowo, istotny jest pomiar stężenia glicyny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (ocena nieprawidłowego stosunku glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza) - pobrane w tym samym czasie; rezonans magnetyczny mózgu; badanie kwasów organicznych w moczu metodą chromatografii gazowej/spektrometrii mas; badania genetyczne i niekiedy badanie aktywności enzymatycznej (limfoblasty i/lub wycinki z biopsji wątroby). Jeśli pacjent ma napady padaczkowe, wówczas niezbędny jest elektroencefalogram.

Diagnostyka różnicowa:

• ostre zaburzenia metaboliczne (np. hipoglikemię), niedotlenienie, krwotok śródczaszkowy, posocznica, zakrzepica, noworodkowe zespoły padaczkowe, wrodzone wady rozwojowe mózgu,
• działanie leków (szczególnie walproinian, o którym wiadomo, że zmniejsza aktywność układu enzymatycznego rozszczepiania glicyny),
• błędy w technice pobierania badań (szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość kontaminacji płynu mózgowo-rdzeniowego krwią),
• głodzenie,
• stosowanie płynów zawierających glicynę (tj. płynu do irygacji pęcherza moczowego),
• przemijająca encefalopatia glicynowa spowodowana krwotokiem śródmózgowym lub urazem niedotlenieniowo-niedokrwiennym,
• przejściowa encefalopatia glicynowa spowodowana niedojrzałością układu enzymatycznego rozszczepiania glicyny,
• hiperglicynuria (spowodowana defektami transportu glicyny przez nerki, w tym rodzinna iminoglicynuria lub łagodna hiperglicynuria,
• kwasice organiczne,
• padaczka zależna od pirydoksyny,
• zaburzenia wewnątrzkomórkowego metabolizmu kobalaminy,
• encefalopatia GLYT1,
• niedobór liponianów.

Możliwości leczenia

Rozpoznanie i leczenie hiperglicynemii nieketonowej wymaga interdyscyplinarnego podejścia do pacjenta (lekarzy, pielęgniarek, diagnostów, farmaceutów). Skierowanie do oddziałów intensywnej opieki (noworodkowej lub pediatrycznej) powinno być przeprowadzone tak wcześnie jak to możliwe, w celu objęcia noworodka/niemowlęcia intensywną opieką neurologiczną i upewnienia się, że jego stan został ustabilizowany. Dziecko należy skonsultować z neurologiem dziecięcym w celu oceny funkcjonowania układu nerwowego i potwierdzenia rozpoznania napadów padaczkowych. Niezbędna jest także konsultacja z pediatrą, specjalistą chorób metabolicznych, aby zapewnić pacjentowi odpowiednią diagnostykę i rozpoczęcie terapii. Ponadto, rodzice dziecka powinni zostać skierowani do poradni genetycznej w celu ustalenia ryzyka genetycznego dla kolejnych ciąż czy też ryzyka dla rodzeństwa chorego dziecka. Z uwagi na ciężkość objawów i niepomyślne rokowania neurologiczne, dziecko z NKH należy też skierować do specjalisty pediatrycznej opieki paliatywnej.

Po ustaleniu rozpoznania, pacjent będzie wymagał:

• rutynowej oceny rozwoju, 
• oceny ortopedycznej pod kątem skoliozy i zwichnięcia stawu biodrowego w miarę upływu czasu,
• rutynowej oceny okulistycznej w celu określenia obecności ślepoty korowej,
• konsultacji kardiologicznej (ryzyko nadciśnienia płucnego),
• oceny gastroenterologicznej (sposób żywienia). 

Dotychczas nie opracowano skutecznych strategii leczenia, które zmieniałyby naturalny przebieg hiperglicynemii nieketotycznej. Celem leczenia jest zmniejszenie stężenia glicyny w osoczu poprzez terapię benzoesanem sodu oraz zmniejszenie stymulacji glicynergicznej poprzez wykorzystanie antagonistów miejsca receptora N-metylo-D-asparaginianu (tj. dekstrometorfanu, czy doustnej ketaminy). Terapie te poprawiły kontrolę napadów i postępy neurorozwojowe. Dzieci z padaczką wymagają długotrwałego leczenia przeciwpadaczkowego i innych terapii, jak np. dieta ketogenna oraz interwencja neurochirurgiczna (np. stymulator nerwu błędnego).

Rokowanie w NKH zależy od ilości aktywności układu enzymatycznego rozszczepiania glicyny. Ciężkie niedobory tego enzymu skutkują manifestacją choroby w okresie noworodkowym, co wiąże się ze złym rokowaniem z powodu niewydolności oddechowej i bezdechów. U noworodków, u których przywrócono spontaniczne oddychanie, może rozwinąć się postępujący letarg, encefalopatia i śmierć. Ponadto rozwija się ciężka niepełnosprawność intelektualno-ruchowa, lekooporna padaczka, nadciśnienie płucne, dysfagia, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego wymagające chirurgicznego dostępu dojelitowego, skolioza, zwichnięcie stawu biodrowego z powodu spastyczności, a także ślepota korowa. Jeśli objawy NKH wystąpiły w 3. miesiącu życia i później - wówczas najprawdopodobniej świadczy to o osłabieniu aktywność enzymu rozszczepiającego glicynę. Wówczas postęp rozwoju i nasilenie padaczki różnią się w zależności od tego, kiedy choroba zostanie rozpoznana i czy wcześnie rozpoczęto dedykowane leczenie. 

Opracowano na podstawie:

1. Medlineplus: https://medlineplus.gov/genetics/condition/nonketotic-hyperglycinemia/#causes
2. Krawiec C, Anastasopoulou C. Nonketotic Hyperglycinemia. [Updated 2022 Jul 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556140/

3. Van Hove JLK, Coughlin C II, Swanson M, et al. Nonketotic Hyperglycinemia. 2002 Nov 14 [Updated 2019 May 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1357/