Zespół przerostowy CLOVES - dzieci koniczynki

Zespół CLOVES to rzadki, uwarunkowany genetycznie zespół przerostowy ze złożonymi anomaliami naczyniowymi spowodowanymi mutacjami mozaikowymi w genie PIK3CA. CLOVES to akronim pochodzący od angielskich określeń cech zespołu: Congenital, co oznacza wrodzony; Lipomatous - czyli tłuszczak (torbiel tłuszczowa); Overgrowth - przerost pojedynczych części ciała; Vascular malformation - anomalie rozwojowe naczyń krwionośnych; Epidermal nevi - znamiona naskórkowe; Spinal/Skeletal - kręgosłup/szkielet, na który wpływają poszczególne przerośnięte części ciała. Przez te nietypowe cechy, osoby z zespołem CLOVES, w książce The story of Four Leaf Clovers autorstwa Lauren Beaureguard i Kristen Davis, zostały porównane do czterolistnej koniczynki. Pomimo przedstawionych w niej różnic między zdrowymi dziećmi, a "dziećmi koniczynkami", autorki podkreśliły, że różnorodność i jej akceptacja jest czymś normalnym i naturalnym. Potocznie osoby z tym zespołem są określane "Clowersami", podobnie jak unikatowe i jedyne w swoim rodzaju czterolistne koniczynki.

Zespół CLOVES jest "młodym" zespołem w kręgu chorób rzadkich. Został dokładniej opisany przez Saapa i współpracowników w 2007 r. oraz Alomari w 2009 r. Jednak pierwszą wzmiankę o zespole datuje się na rok 1867, kiedy  niemiecki lekarz Hermann Friedberg opisał przypadek „gigantyzmu prawej kończyny dolnej” [1].

 

Synonimy:

• ang. Congenital lipomatous overgrowth-vascular malformation-epidermal nevi-skeletal anomaly syndrome - wrodzony przerost tłuszczowy-malformacje naczyniowe-znamię naskórkowe,
• ang. CLOVES syndrome - zespół CLOVES,
  
• ang. CLOVE syndrome - zespół CLOVE [1].
  

 

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
612918	140944	Q87.3

 

Rozpowszechnienie

Zespół CLOVES występuje bardzo rzadko, jednak dokładne oszacowanie jego rozpowszechnienia jest trudne z uwagi na zmienność fenotypową oraz błędne diagnozowanie jako zespół Klippela-Trenaunay'a czy Proteusa. Zespół w równym stopniu dotyczy mężczyzn i kobiet, niezależnie od ich rasy lub pochodzenia etnicznego [1]. Według Orphanet, współczynnik zapadalności jest mniejszy niż 1 : 1000 000 [2]. Do roku 2016 opisano mniej niż 150 przypadków zespołu CLOVES na całym świecie [3]. Jednakże są już informacje, że jest ich ponad 4000 (wykład dr Canauda, 2019 r. podczas ESHG 2019 w Gothenburgu, w Szwecji).

 

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół CLOVES to niedziedziczne zaburzenie spowodowane mutacją somatyczną genu PIK3CA [1]. Jest on zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 3 (locus: 3q26.32) i zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania białka p110 alfa (p110α), które jest podjednostką enzymu zwanego 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K). Białko p110α jest katalizatorem, ponieważ wdziała jak PI3K, podczas gdy druga podjednostka (wytwarzana przez inny gen) reguluje aktywność enzymu. Kinaza ta jest istotna dla procesów sygnalizacji komórkowej, niezbędnej dla różnorodnych procesów komórkowych jak wzrost i podział komórek (proliferacja), ruch (migracji), czy też produkowanie nowych białek, transport komórkowy i przeżycie komórek. Ponadto badania sugerują, że sygnalizacja kinazy PI3K może być zaangażowana w regulację kilku hormonów i może odgrywać dużą rolę w dojrzewaniu komórek tłuszczowych, zwanych adipocytami [4]. 

Mutacje w PIK3CA prowadzą do powstania dwóch zestawów komórek - posiadających mutację i bez mutacji, co określamy mianem mozaikowatości. Zmutowane komórki są przyczyną rozwijania się nieprawidłowej, przerośniętej tkanki u dzieci [1].  

Objawy i diagnostyka 

Pierwsze cechy zespołu CLOVES obserwowane są już w okresie prenatalnym podczas badań obrazowych płodu (USG: przerost płodu, tłuszczakowate masy tułowia oraz malformacje naczyniowe lub limfatyczne), a następnie po urodzeniu dziecka. Mogą obejmować zarówno tkanki miękkie, jak i naczynia krwionośne, kości oraz narządy wewnętrzne. Objawy i przebieg są zróżnicowane - od łagodnych po ciężkie wady. Nie wszystkie z wymienionych niżej objawów wystąpią u każdego dziecka. U jednych anomalie mogą być dramatycznie nasilone, a u innych będą subtelne. Zwykle jednak u jednego pacjenta występuje kombinacja kilku różnych wad. Do najczęściej występujących anomalii zaliczamy:

 

Przerost połowy twarzy, zarys nerwów podskórnych oraz zmiany w badaniach neuroobrazowych w przebiegu zespołu CLOVES [5]

 

Przerost tłuszczowy: obecne przy urodzeniu miękkie tłuszczowe masy o różnych rozmiarach; mogą być zlokalizowane na plecach, po bokach tułowia, pod pachami, na brzuchu i pośladkach; obejmują jedną połowę ciała lub obie; skóra na przerośniętej masie tłuszczowej zwykle jest pokryta czerwono-różowawym znamieniem, będącym malformacją naczyń włosowatych lub plamą koloru czerwonego wina ang. port-wine stain [1]. 

 

Malformacja naczyniowa, przerost tłuszczowy ze zmianami naczyniowymi, zniekształcenie stopy i ręki [6]

Anomalie naczyniowe: poszeżone naczynia żylne na klatce piersiowej, kończynach górnych i dolnych (ryzyko zakrzepów i zatorowości płucnej, będącej stanem zagrożenia życia); malformacje naczyń limfatycznych (duże obrzęki wypełnione limfą); zmiany naczyniowe zwykle występują w obrębie guzów tłuszczowych lub w jamie brzusznej, klatce piersiowej i na kończynach; możliwe malformacje tętniczo-żylne w okolicy rdzenia kręgowego [1]. 

 

Zniekształcone kończyny: powiększone, szerokie dłonie lub stopy, przerośnięte palce u rąk i nóg, duża przestrzeń między paluchem, a drugim palcem stopy (przerwa sandałowa) i nierówne kończyny [1]. 

 

Wady kręgosłupa: skolioza (skrzywienie kręgosłupa), masy tłuszczowe i naczynia napierające na rdzeń kręgowy, zakotwiczenie rdzenia kręgowego (ograniczenie ruchomości rdzenia kręgowego) [1].

 

Zmiany skórne: plamy o kolorze czerwonego wina, wyraźny zarys poszerzonych żył, pęcherzyki limfatyczne, znamiona naskórkowe koloru jasnobrązowego [1].

Anomalie nerek: asymetria wielkości nerek, czasem guz Wilmsa (nerczak zarodkowy, nowotwór złośliwy zwykle diagnozowany u dzieci między 1. a 5. rokiem życia) [1].

 

Dodatkowe zaburzenia: krwawienie z jelit, pęcherza moczowego oraz asymetryczna twarz i głowa [1]. 

 

Diagnoza stawiana jest w oparciu o wywiad i stwierdzenie cech zespołu podczas badania fizykalnego. Niezbędna jest również diagnostyka obrazowa przerostów i wad (zdjęcia rentgenowskie, rezonans magnetyczny klatki piersiowej, brzucha, miednicy, kręgosłupa i kończyn oraz USG w przypadku anomalii naczyniowych i nerek). Potwierdzeniem rozpoznania zespołu CLOVES jest wynik badania genetycznego pod kątem mutacji genu PIK3CA. Dziecko będzie potrzebowało konsultacji:

• 

  +Aiden zdiagnozowany w wieku 4 lat.

  
  

  doświadczonego pediatry,
• genetyka klinicznego,
• chirurga dziecięcego,
• urologa dziecięcego,
• neurochirurga, 
• ortopedy,
• i innych w zależności od objawów towarzyszących.

Diagnostyka różnicowa:

• zespoły przerostowe związane z PIK3CA (ang. PIK3CA-related overgrowth syndromes (PROS)
• zespół Proteusa,
• zespół Kippel-Trenaunay [1].
  

 

Możliwości leczenia

Zespół CLOVES jest niewyleczalny. Nie ma żadnego leku, czy terapii, która pozwoliłaby na zatrzymanie postępu choroby, czy zapobieganie przerostom. W cięższych przypadkach, leczenie objawowe może być bardzo trudne i niezbędna okaże się pomoc interdyscyplinarnego zespołu lekarzy z doświadczeniem w zakresie przerostu tłuszczowego i anomalii naczyniowych. Postępowanie powinno dotyczyć konkretnych problemów chorego dziecka [1]. 

 

Chirurgiczne usunięcie mas tłuszczowych jest konieczne, by zredukować przerośnięte tkanki, które utrudniają funkcjonowanie. Pacjenci przechodzą te operacje wielokrotnie. Korekcje ortopedyczne są wykonywane w przypadku skolioz i dużych anomalii kończyn. Powiększenie żył i malformacji limfatycznych zaleca się leczyć metodami mało inwazyjnymi, jak skleroterapia, embolizacja i leczenie laserowe, ze względu na ryzyko zakrzepicy żylnej (które rośnie przy każdej klasycznej operacji). Zakotwiczenie rdzenia kręgowego powinno zostać zaopatrzone przez neurochirurga [1].  

 

Z uwagi na ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w zespole CLOVES, zaleca się wdrożenie profilaktyki, jak leczenie przeciwzakrzepowe oraz założenie filtra do żyły głównej - zwłaszcza w okresie okołooperacyjnym. Poszerzenie naczyń żylnych centralnych (flebektazja) i piersiowych u osób z zespołem CLOVES uznaje się za wskazanie do założenia filtra żyły głównej górnej [7]. 

Wykazano również skuteczność preparatu BYL719 (alpelisib) w zapobieganiu i poprawie rozwiniętych już dysfunkcji u pacjentów. Lek jest inhibitorem PIK3CA, dzięki któremu osiągnięto korzyści w zakresie zmniejszenia guzów naczyniowych, poprawie zastoinowej niewydolności serca, zmniejszenia się przerostu połowiczego oraz skoliozy. Co istotne, w badanej 19-osobowej grupie pacjentów z zespołem CLOVES, wdrożona terapia nie wiązała się z żadnymi istotnymi skutkami ubocznymi [8].

Czy zdarzyło wam się kiedyś płakać na filmie? Pewnie tak. W końcu spora część filmów jest właśnie tak skonstruowana, aby wzruszać. A czy kiedykolwiek doświadczyliście tego podczas naukowego wykładu? - tak było podczas wykładu dr Candaua, który przedstawił wyniki leczenia pacjenta z zespołem CLOVES

Wśród pacjentów z malformacjami limfatycznymi i bólem, obiecujące wyniki uzyskano po terapii z syrolimusem. Terapia taka powinna być prowadzona przez doświadczonego hematologa/onkologa [1]. Ponadto w przypadku malformacji naczyniowych, próbowano leczenia rapamycyną. Również uzyskano zadowalające wyniki [9].

 

Ciężka skolioza, naciekający przerost tkanki tłuszczowej, zmiany przykręgosłupowe o wysokim przepływie z niedokrwieniem rdzenia kręgowego, malformacje limfatyczne, pęcherzyki skórne, problemy ortopedyczne, centralna flebektazja i choroba zakrzepowo-zatorowa to ciężkie schorzenia, które wymagają stałej obserwacji pacjentów, a także odpowiednio wczesnej i fachowej interwencji chirurgicznej. Bardzo często po zabiegach wycięcia mas tłuszczakowatych obserwuje się ich nawroty, hiperwaskularyzację oraz wzrost naciekowy, stąd konieczna jest staranna opieka chirurgiczna i monitorowanie pacjentów [9].

 

Wsparcie dla rodzin dzieci z zespołem CLOVES

 3 sierpnia jest Dniem Zespołu CLOVES 

(CLOVES Syndrome Awareness Day)

 

W tym dniu zwiększamy świadomość społeczną i uwrażliwiamy pracowników medycznych na zespół CLOVES. W ramach solidarności z chorymi, załóż w tym dniu coś zielonego - jest to kolor koniczynki, która jest symbolem chorych dzieci. Udostępnij też w mediach społecznościowych informacje o zespole. Większa wiedza o CLOVES może komuś uratować życie lub chociaż poprawić jego jakość.

Opracowano na podstawie:

1. https://rarediseases.org/rare-diseases/cloves-syndrome/
   
2. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=140944&lng=EN
3. Anderson S, Brooks SS. An extremely rare disorder of somatic mosaicism: CLOVES syndrome. Adv Neonatal Care2016;16:347‑59.
4. https://medlineplus.gov/genetics/gene/pik3ca/#function
5. Teaching NeuroImages: CLOVES Syndrome: Meagan Collins, Eric Krochmalnek, Sarah Alsubhi, Myriam Srour Neurology Mar 2021, 96 (10) e1487-e1488; DOI: 10.1212/WNL.0000000000010856
6. Al-Qattan, Mohammad. (2021). A Review of Multiple Venous Malformations of the Upper Limb: Classification, Genetics, and Pathogenesis. Plastic and Reconstructive Surgery - Global Open. Publish Ahead of Print. 10.1097/GOX.0000000000003391.
   
7. Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, et al. PIK3CA-Related Segmental Overgrowth. 2013 Aug 15. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153722/
8. Venot Q, Blanc T, Rabia SH, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome [published correction appears in Nature. 2019 Apr;568(7752):E6]. Nature. 2018;558(7711):540-546. doi:10.1038/s41586-018-0217-9
9.  de Grazia R, Giordano C, Cossio L, Downey C, Delucchi Á, Kramer D. CLOVES syndrome: Treatment with oral Rapamycin. Report of two cases. Rev Chil Pediatr. 2019 Dec;90(6):662-667. English, Spanish. doi: 10.32641/rchped.v90i6.1025. PMID: 32186590.
10. https://www.daysoftheyear.com/days/cloves-syndrome-awareness-day/