Zespół Kufor-Rakeb

Zespół Kufor-Rakeb to jeden z podtypów neurozwyrodnienia przebiegającego z odkładaniem  się żelaza w mózgu (ang. neurodegeneration with with brain iron accumulation, NBIA. Charakteryzuje się występowaniem objawów przypominających chorobę Parkinsona w okresie młodzieńczym, którym towarzyszy stopniowy spadek możliwości umysłowych, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, dystonie, a także mioklonie (zrywania) mięśni twarzy i palców. Pierwsze objawy zespołu obserwowane są dopiero około 10.-19. roku życia. Mogą też rozwinąć się we wczesnej dorosłości. Choroba jest spowodowana mutacjami w genie ATP13A2, które są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Dotychczas nie opracowano żadnej skutecznej metody leczenia przyczynowego zespołu Kufor-Rakeb. Postępowanie terapeutyczne jest objawowe i podtrzymujące. Duże wyzwaniem jest opanowanie dystonii.

Synonimy:

• ang. Kufor-Rakeb syndrome, KRS - zespół Kufor Rakeb,
• ang. Parkinson Disease 9, PARK9 - choroba Parkinsona typu 9,
• ang. neurodegeneration with brain iron accumulation type 3, NBIA 3 - neurodegeneracja z odkładaniem żelaza w mózgu typu 3.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
606693	306674	G23.0

Rozpowszechnienie: < 1 : 1000 000 osób

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół Kufor-Rakeb jest spowodowany mutacjami genu ATP13A2, zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 1 (locus: 1q36.13) i koduje ATPazę transportującą kationy 13A2 (ang. ATPase cation transporting 13A2). Jest to białko, które bierze udział w transporcie kationów (dodatnio naładowanych atomów lub cząsteczek) do lizosomów, przez co prawdopodobnie może dochodzić do odkładania się żelaza w komórkach. ATPaza odgrywa przez to rolę w wewnątrzkomórkowej homeostazie kationów i utrzymaniu integralności neuronów. Jest odpowiedzialna za prawidłowe funkcjonowanie mitochondriów i lizosomów. 

Mitochondrium to maleńki „narząd” (organellum) komórki, w którym zachodzi proces oddychania komórkowego, gdzie powstaje ATP (adenozynotrifosforan) – czyli energia dla komórki; mitochondria odgrywają też rolę w innych procesach, jak np. rozwój komórki, jej specjalizacja, czy śmierć i kontrola tzw. cyklu komórkowego (sekwencja zdarzeń, prowadząca do podziału komórki).

Lizosomy są organellami komórkowymi znajdującymi się w cytoplazmie, które swoim wyglądem przypominają pęcherzyki. Biorą udział w trawieniu wewnątrzkomórkowym, a ich główną funkcją jest trawienie substancji bezużytecznych dla komórki.

Zaburzenia w produkcji ATPazy transportującej kationy 13A2 skutkują wystąpieniem szerokiego wachlarza objawów neurologicznych pochodzących z różnych regionów mózgu: m.in. jego części korowej, piramidowej, pozapiramidowej, pnia  mózgu czy móżdżku.

>> Neurodegeneracja z odkładaniem żelaza w mózgu <<

Objawy i diagnostyka

Jak wspomniano wcześniej, choroba daje o sobie znać w okresie adolescencji. Objawy zespołu  ujawniają się zwykle u nastolatków między 12. a 15. rokiem życia. Są różnie nasilone i mogą przypominać bardziej powszechne zaburzenia neurologiczne. Każda osoba choruje nieco inaczej.  Zespół Kufor-Rakeb jest niezmiernie trudny do rozpoznania na "pierwszy rzut oka". Objawy  zespołu występujące najczęściej przedstawiono poniżej:

• parkinsonizm akinetyczno-sztywnościowy z dobrą reakcją na leczenie lewodopę (spowolnienie ruchowe - bradykinezja, sztywność mięśniowa typu koła zębatego, drżenie - podbródka i języka; drżenie rąk na ogół jest niewidoczne),
• objawy piramidowe (niedowłady kończyn lub grup mięśniowych (pareza), nadmierne wygórowanie odruchów (hiperrefleksja), objaw Babińskiego (grzbietowe zgięcie palucha stopy po podrażnieniu okolicy bocznej podeszwy stopy), spastyczność)
• dystonia - mimowolne ruchy skręcające i wyginające części ciała, które doprowadzają do zniekształcenia sylwetki i utrwalenia niefizjologicznej postawy ciała,
• dyskinezy - mimowolne, nieskoordynowane ruchy kończyn, prężenie i wyginanie ciała, niezależne od woli ruchy ustami, czy wysuwanie i chowanie języka,
• okulogyria (napady wejrzeniowe - przymusowe ustawienie gałek ocznych do góry z powodu niekontrolowanego skurczu mięśni gałek ocznych), możliwy blefarospazm (kurcz powiek),
• okulogiryczny skurcz dystoniczny - ograniczenie ruchu gałek ocznych na skutek skurczu ich mięśni; odwracanie gałek ocznych w stałym kierunku np. ku górze - rozpoczynające się w wieku młodzieńczym,
• nadjądrowe porażenie spojrzenia (ang. supranuclear gaze palsy, brak zdolności do patrzenia w określonym kierunku z powodu uszkodzenia mózgu),
• spowolnienie ruchów gałek ocznych,
• trudności z uczeniem się, niepełnosprawność intelektualna,
• zespół otępienny z omamami wzrokowymi
• porażenie nadjądrowe (objawy jak wyżej wymienione, dodatkowo objaw klaskania ang. applause sign - pacjent poproszony o szybkie trzy klaśnięcia, klaszcze więcej razy),
• mioklonie twarzowo-gardłowo-palcowe (szybkie, mimowolne zrywania mięśni twarzy, gardła i palców),
• ansomia - brak węchu lub hiposomia - osłabienie węchu.

Ponadto, u niektórych pacjentów stwierdzane są także: dezorientacja, zmęczenie, letarg, apatia, krótki czas koncentracji, zaburzenia mowy i połykania, nieprawidłowy chód, sztywność kończyn dolnych,  hipomimiczna twarz (związana z parkinsonizmem), nietrzymanie moczu, a nawet napady padaczkowe.

Zmiany w MRI
http://nbiacure.org

Charakterystyczny dla zespołu Kufor-Rakeb obraz rezonansu magnetycznego ujawnia hipointensywność - zaciemnienie - w gałce bladej, skorupie i jądrze ogoniastym w sekwencjach T2. Zaciemnienie wskazuje na akumulację żelaza w wymienionych strukturach. Należy jednak wiedzieć, że zmiany rozwijają się późniejszym etapie choroby lub też w poważniejszych przypadkach. Do pozostałych cech widocznych w MRI zalicza się uogólnioną atrofię mózgu i móżdżku, czyli zmniejszenie móżdżku i mózgu oraz postępujące zaniki piramid, obserwowane jako zmniejszenie ogólnej wielkości pnia mózgu.

Progresja stanu pacjenta na ogół jest powolna. Średnia długość życia jest zmienna. Postęp w zakresie leczenia objawowego, sprawił, że pacjenci dożywają okresu dorosłości. Od samego początku choroby wymagają opieki drugiej osoby.

Rozpoznanie zespołu Kufor-Rakeb jest trudne. Wymaga wysoko specjalistycznej wiedzy medycznej. Diagnozę stawia się na podstawie wywiadu (choroby w rodzinie), badania fizykalnego (dystonię, sztywność i spastyczność i / lub parkinsonizm), wyniku rezonansu magnetycznego i badania sekwencji genu ATP13A2. Niekiedy jednak u chorych z objawami zespołu Kufor-Rekab stwierdzana jest jedna zmiana w obrębie genu ATP13A2 lub nie wykryto ich wcale. Ma to związek z niedoskonałością i ograniczeniami dostępnych metod analizy genów. Niewykrycie mutacji nie przesądza o braku rozpoznania (gdyż zmiana może zostać wykryta dopiero gdy będą dostępne dokładniejsze technologie badań genetycznych), co wymaga wnikliwego badania przez specjalistów od zespołu Kufor-Rakeb, by potwierdzić diagnozę kliniczną.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa jeśli znana jest mutacja ATP13A2 powodująca chorobę w danej rodzinie. W tym celu wykonywane są badania inwazyjne jak amniopunkcja (między 15. a 18. tygodniem ciąży) lub biopsja kosmówki  (między 11. a 12. tygodniem ciąży). Jeśli rodzice korzystali z metod sztucznego zapłodnienia, wówczas może zostać wykonana diagnostyka przedimplantacyjna jeśli w rodzinie występował zespół Kufor-Rekab.

Różnicowanie:
- autosomalna recesywna paraplegia spastyczna 78, ang. autosomal recessive spastic paraplegia-78,
- pozostałe NBIA, np. PLAN
- parkinsonizm,
- zaburzenia psychiatryczne.

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną zespół Kufor-Rakeb jest niewyleczalna, ale wdrażane są terapie objawowe i wspierające. Chory powinien zostać objęty opieką doświadczonego genetyka klinicznego, pediatry, neurologa i psychiatry dziecięcego, a następnie przekazany pod opiekę tych samych specjalistów od osób dorosłych. Zaleca się również konsultację okulistyczną, fizjoterapeutyczną, z terapeutą zajęciowym, terapeutą karmienia, dietetykiem i logopedą.

Parkinsonizm może zostać łagodzony standardowymi lekami stosowanymi w chorobie Parkinsona. Leczenie z wykorzystaniem lewodopy i agonistami dopaminy powinno być starannie przeprowadzone poprzez stopniowe zwiększanie dawek, do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia pacjent powinien być obserwowany w kierunku zaburzeń psychicznych i nasilenia parkinsonizmu. Często po wdrożeniu lewodopy obserwuje się krótkotrwałą poprawę stanu pacjenta (do kilku lat), aż do momentu pojawienia się działań ubocznych w postaci dyskinez.

Łagodzenie dystonii jest trudne. Nie ma jednej skutecznej metody leczenia dla wszystkich pacjentów. W przypadku neurodegeneracji z odkładaniem żelaza w mózgu proponowane jest leczenie baklofenem (doustnie i pompa dokanałowa), iniekcje botulinowe oraz głęboką stymulację mózgu.

Nadzór nad pacjentem z zespołem Kufor-Rakeb powinien obejmować:

• podaż leków łagodzących spastyczność, dystonię i parkinsonizm,
• wsparcie żywieniowe (wybór drogi podaży pokarmu, PEG, żywienie specjalistyczne),
• monitorowanie wzrostu i masy ciała u dzieci,
• ocenę wydolności połykania i żywienia,
• zapobieganie aspiracji wydzieliny/treści pokarmowej do dróg oddechowych,
• monitoring efektów leczenia i działań niepożądanych leków dopaminergicznych,
• obserwacja objawów psychicznych i parkinsonizmi,
• regularne badania wzroku.

Opracowano na podstawie:

1. Litwin T., Członkowska A. Neurodegeneracja z akumulacją żelaza. Polski Przegląd Neurologiczny 2013, tom 9, 2, 55–62
2. OMIM. Kufor-Rakeb syndrome. 2017
3. GARD. Parkinson Disease 9. 2016
4. NBIAcure.org: Kufor-Rakeb syndrome. 2014
5. NBIAdisorders.org. Kufor-Rakeb syndrome. Dostęp z dn. 11.11.2018 r.