niedziela, 3 czerwca 2018

NBIA - choroba neurozwyrodnieniowa z odkładaniem żelaza w mózgu

Choroba neurozwyrodnieniowa (encefalopatia) z odkładaniem żelaza w mózgu obejmuje grupę rzadko występujących, dziedzicznych chorób neurodegeneracyjnych. Polega na współwystępowaniu objawów pozapiramidowych, dystonii, niepełnosprawności intelektualnej, a także zaburzeń neuropsychiatrycznych, które wynikają z gromadzenia się żelaza w jądrach podstawnych mózgu. Trzeba zaznaczyć, że spadek możliwości intelektualnych oraz zanik móżdżku występują w niektórych podtypach choroby. Ponadto, charakterystycznym dla neurodegeneracji z odkładaniem żelaza jest obraz rezonansu magnetycznego, w którym stwierdza się objaw "tygrysiego oka". Uwidoczniony jest bowiem symetryczny, występujący w obrębie obu gałek bladych obszar wyraźnego obniżenia sygnału (zmiany hipointensywne - koloru ciemniejszego) w sekwencji T2-zależnej, a w jego centrum lub w części przednio-przyśrodkowej znajduje się małe pole hiperintensywne (koloru jaśniejszego), co wizualnie przypomina źrenicę tygrysiego oka. Rozpoznano dziesięć typów NBIA, a także dziesięć genów, których mutacje powodują ich wystąpienie. Początek objawów notowany jest od okresu niemowlęcego, do późnego wieku dorosłego. Nasilenie i przebieg choroby są zmienne. NBIA prowadzi do niepełnosprawności i na chwilę obecną jest chorobą niewyleczalną. Proponowane jest leczenie paliatywne.

Synonimy:
  • ang. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA) - choroba neurozwyrodnieniowa z odkładaniem żelaza w mózgu,
  • encefalopatia z odkładaniem się żelaza w mózgu. 

Numery w klasyfikacjach:

OMIM
ORPHA
ICD-10
tabela poniżej385
G23.0

Rozpowszechnienie:
Ogólne rozpowszechnienie NBIA dla wszystkich postaci oszacowano od 1 do 3 osób na 1 000 000 w populacji. 

Przyczyny i dziedziczenie
Obecnie znanych jest 10 genów, których mutacje stanowią czfynnik etiologiczny NBIA. Najczęściej są dziedziczone (DZIE.) w sposób autosomalny recesywny (AR), a następnie dominujący (AD) i dominujący sprzężony z płcią (XLD). Najbardziej powszechne mutacje dotyczą genów PANK2, PLAN i C19orf12.

PANK2

Gen PANK2 znajduje się na ramieniu krótkim chromosomu 20, w pozycji 13. koduje białko enzymatyczne o nazwie kinaza 2 pantotenonu, które jest aktywne w mitochondriach komórkowych. Mutacje genu PANK2 stanowią przyczynę genetyczną 50% pacjentów z NBIA - powodując neurodegenerację związaną z kinazą pantotenową - PKAN.
Kinaza 2 pantotenonu jest odpowiedzialna za powstawanie koenzymu A w mitochondriach komórkowych. Koenzym A występuje we wszystkich żywych komórkach organizmu, a jego zadaniem jest wytwarzanie energii z tłuszczów, węglowodanów i niektórych aminokwasów. Ponieważ kinaza pantotenonu jest aktywna w mitochondriach,  objawy PKAN mogą być związane z zaburzeniami wytwarzania energii. Mutacje genu PANK2 doprowadzają do nieprawidłowości w wytwarzaniu koenzymu A, czego skutkiem jest ułatwienie akumulowania się żelaza w mózgu.

PLA2G6

Gen PLA2G6 zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 22, w pozycji 13, miejscu 1.  Koduje białko o nazwie fosfolipaza A2, która jest enzymem metabolizującym związki organiczne takie jak fosfolipidy. Przemiany fosfolipidów w organizmie człowieka są niezwykle istotne m.in. w stabilizowaniu integralności błon komórkowych poprzez regulowanie poziomów fosfatydylcholiny. Mutacje PLA2G6 są odpowiedzialne za około 20% NBIA (neurodegeneracja związana z fosfolipazą A2 - PLAN). 

C19orf12 

Gen C19orf12 znajduje się na ramieniu długim chromosomu 19 w pozycji 12. Koduje białko 12 otwartej bramki odczytu chromosomu 19, którego funkcje jeszcze nie zostały poznane. Mutacja tego genu jest odpowiedzialna za około 6-10% NBIA (neurodegeneracja związana z białkiem błony mitochondrialnej-MPAN), a w Polsce stanowi przyczynę 25% przypadków choroby.
Białko kodowane przez C19orf12 znajduje się w mitochondriach komórkowych, które są centrami energetycznymi komórek. Uznaje się, że bierze ono udział w utrzymaniu homeostazy lipidowej.

Przyczyny genetyczne poszczególnych podtypów NBIA

PODTYP
OMIM
ORPHA
GEN/
locus
BIAŁKO
DZIE.
Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową – ang. Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) – NBIA 1;
dawniej choroba Hallervordena-Spatza

PANK2
kinaza 2 pantotenonu ang. pantothenate kinase-2
AR
Neurodegeneracja związana z fosfolipazą A2 – ang. Phospholipase A2-associated neurodegeneration (PLAN) – NBIA 2A i 2B
2A:

2B: 610217
PLA2G6
fosfolipaza A2
ang. phospholipase A2
AR
Neurodegeneracja związana z białkiem błony mitochondrialnej – ang. Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN)NBIA 4

C19orf12
białko 12 otwartej bramki odczytu chromosomu 19
ang. chromosome 19 open reading frame 12

AR
Neurodegeneracja związana z białkiem beta-śmigłowym – ang. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) – NBIA 5
WDR45
białko WIPI4 usuwające ferrytynę z komórek
ang. WIPI4 protein
XLD
Neurodegeneracja związana z hydroksylazą kwasów tłuszczowych – ang. Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration (FAHN)


FA2H
hydroksylaza 2 kwasów tłuszczowych
ang. fatty acid 2-hydroxylase
AR
Neurodegeneracja związana z syntazą koenzymu A – ang. Coenzyme A synthase protein-associated neurodegeneration (CoPAN) – NBIA 6
COASY
bifunkcyjna syntaza koenzymu A
ang.
bifunctional protein coenzyme A synthase
AR
zespół Kufor-Rakeb – ang. Kufor-Rakeb syndrome

ATP13A2
ATPaza transortująca kationy 13A1
ang. ATPase cation transporting 13A2
AR
zespół Woodhause-Sakati – ang. Woodhouse-Sakati syndrome
DCAF17
czynnik 17 związany z DDB1 i CUL4
ang. DDB1 and CUL4 associated factor 17
AR
Neuroferrytynopatia – ang. Neuroferritinopathy, NBIA 3
FTL
ferrytyna lekkołańcuchowa
ang. ferritin light chain
AD
Aceruloplazminemia – ang. Aceruloplasminemia
CP
ceruloplazmina
ang. celuroplasmin
AR

Objawy i przebieg
Do głównych cech wszystkich NBIA należą: postępujące dystonie, dyzartria, spastyczność oraz parkinsonizm. Dystonią określa się mimowolne ruchy skręcania i wyginania części ciała, które mogą prowadzić do przyjęcia charakterystycznej postawy dystonicznej. Dyzartia to zaburzenie mowy wynikające z dysfunkcji aparatu wykonawczego np. języka, podniebienia czy też gardła lub krtani. Spastyczność (nie sztywność) jest stanem nieprawidłowego, wzmożonego napięcia mięśniowego, mimowolnej aktywacji mięśni, która może się manifestować oporem podczas biernego rozciągania mięśni. Parkinsonizm/zespół parkinsonowski (nie choroba Parkinsona) to grupa charakterystycznych objawów ze strony pozapiramidowego układu nerwowego. Zaliczamy do nich: drżenia spoczynkowe, spowolnienie i zubożenie ruchów, trudności w utrzymaniu prawidłowej postawy, sztywność mięśni, monotonną, niewyraźną mowę oraz twarz "bez wyrazu", czyli tzw. twarz maskowatą, "naoliwioną" - z powodu zaburzeń pracy gruczołów łojowych. Bardzo rzadko obserwowane są napady padaczkowe.

Występują również: zespół móżdżkowy i piramidowy. Zespół móżdżkowy – inaczej cerebelarny, to grupa objawów neurologicznych, towarzyszących uszkodzeniom móżdżku (struktura w mózgu odpowiadająca za prawidłowe poruszanie się i trzymanie postawy), do których zaliczamy:
- zaburzenia chodu,
- niezborność ruchową (ataksja – ruchy nieskoordynowane),
- mowę skandowaną (tak jakby mówienie sylabami),
- drżenia zamiarowe (pojawienie się drżeń przy podejmowaniu jakiejś czynności, nie występują w spoczynku),
- oczopląs (drżenia gałek ocznych),
- dystonia (obniżenie napięcia mięśniowego).

Zespół piramidowy, to zespół patologicznych objawów, wynikający z uszkodzenia ośrodkowego neuronu ruchowego (górnego), manifestuje się:
- niedowładami (czyli osłabienie siły mięśniowej, niemożność podniesienia kończyn),
- zwiększeniem napięcia mięśniowego,
- obecnością objawów: Rossolimo (wachlarzowate ułożenie palców stóp po uderzeniu w nie) i Babińskiego (wachlarzowate ułożenie palców stóp po podrażnieniu zewnętrznej części stopy).

Ponadto obserwowane są nieprawidłowości w obrębie narządu wzroku, jak zwyrodnienie siatkówki i zanik nerwu wzrokowego. Obydwa stany skutkują  postępującym osłabieniem i utratą wzroku. 

Okres wystąpienia pierwszych objawów jest zmienny - od wieku niemowlęcego do dorosłego. Progresja choroby może być szybka z długimi okresami wyciszenia objawów lub powolna. W poniższej tabeli przedstawiono najistotniejsze cechy poszczególnych podtypów NBIA:

PODTYP
OBJAWY
PROGNOZY
Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową – ang. Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) – NBIA 1

dawniej: choroba Hallervordena-Spatza
- postać klasyczna (wczesny początek, szybka progresja): około 3. roku życia zaburzenia chodu (szybki zanik chodu), a następnie postępująca dyzartia, dystonia, sztywność mięśniowa, spastyczność, nadmierne odruchy neurologiczne, wyprost palucha stopy, objawy piramidowe, wysoki współczynnik ciężkości choroby,
- postać atypowa (późny początek, wolniejsza progresja): zaburzenia mowy, objawy psychiatryczne, spadek możliwości intelektualnych,
- zwyrodnienie siatkówki (możliwa do wykrycia dzięki elektroretinografii – kilka lat przed objawami wzrokowymi)
- akantocyty w rozmazie krwi obwodowej,
- "tygrysie oko" w MRI.
Zmienna długość życia. Jest skrócona z powodu zaburzeń odpornościowych wynikających z niedożywienia lub zapaleń płuc w wyniku aspiracji.

DBS – poprawa jakości życia i zmniejszenie dystonii.
Neurodegeneracja związana z fosfolipazą A2 – ang. Phospholipase A2-associated neurodegeneration (PLAN) – NBIA 2A i 2B
Obserwowane trzy fenotypy:
- niemowlęca dystrofia neuroaksonalna (ang. infantile neuroaxonal dystrophy (INAD)): początek objawów między 6. m.ż. a 3. r.ż. – regresja rozwoju, początkowo hipotonia, postępujące opóźnienie psychoruchowe i porażenie czterokończynowe,
- nietypowa neuroaksonalna dystrofia (ang. atypical neuroaxonal dystrophy (NAD)): mniej powszechna niż INAD; początek w dzieciństwie, powolna progresja – dystonia i spastyczna tetrapareza, opóźnienie mowy, osłabione interakcje społeczne,
- dystonia-parkinsonizm związana z PLA2G6 (ang. PLA2G6-related dystonia-parkinsonism): podostry początek w późnej adolescencji/wczesnej dorosłości; zaburzenia ruchów oczu, objawy piramidowe i spadek możliwości umysłowych.
- w rezonansie magnetycznym, u chorych z NAD i INAD obserwuje się zanik móżdżku i nerwu wzrokowego oraz akumulację żelaza w gałce bladej.
Nieokreślona. Obniżona może zostać przez ciężkie infekcje układu oddechowego. Jednakże dostrzega się dłuższe przeżycie u pacjentów z NAD w porównaniu z INAD.

W przypadku INAD dzieci nie są w stanie nauczyć się chodzić lub szybko tracą tą umiejętność. Wiele dzieci nie kończy 10. roku życia. Donoszono jednak o nieznacznie dłuższym przeżyciu u pojedynczych pacjentów.

Dystonia-parkinsonizm PLA2G6 początkowo bardzo dobrze reaguje na  środki dopaminergiczne, co jednak jest krótkotrwałe i szybko pojawiają sie fluktuacje ruchowe (nasilenie się objawów ruchowych parkinsonizmu mimo terapii, zwykle przed zażyciem kolejnej dawki lewodopy) oraz dyskinezy (cykliczne mimowolne ruchy w obrębie twarzy, kończyn lub tułowia).
Neurodegeneracja związana z białkiem błony mitochondrialnej – ang. Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN) – NBIA 4
- początek notuje się zwykle w dzieciństwie (około 10 r.ż.) do wczesnej dorosłości, z powolnym postępowaniem i przeżyciem do wieku dorosłego,
- wyraźna spastyczność, następnie dystonia, atrofia nerwu wzrokowego, neuronopatia ruchowa z wczesnym zajęciem górnego neuronu ruchowego, a następnie objawy dolnego neuronu ruchowego,
chód spastyczny, na palcach, z wydrążoną stopą,
niedowład spastyczny kończyn dolnych, stopa końsko-szpotawa, 
- zdecydowana większość osób z MPAN rozwija postępujący spadek zdolności poznawczych,
- występuje parapareza (porażenie połowicze) lub tetrapareza (porażenie czterokończynowe) oraz zmiany neuropsychiatryczne,
- w MRI widoczna akumulacja żelaza w gałce bladej i istocie czarnej, zaniki korowe i zanik móżdżku.
Powolna progresja stanu z przeżyciem do wieku dorosłego.

Powszechny wariant założycielski genu C19orf12 (NM_001031726.3: c.204_214del11; NP_001026896.2: p.Gly69ArgfsTer10) zaobserwowano u osób pochodzenia środkowoeuropejskiego (głównie polskiego).
Neurodegeneracja związana z białkiem beta-śmigłowym – ang. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) – NBIA 5
- uogólnione opóźnienie rozwoju w dzieciństwie z powolnym narastaniem objawów poznawczych i ruchowych,
- w okresie dojrzewania nagły początek dystonii-parkinsonizmu oraz demencji,
- akumulacja żelaza w gałce bladej i istocie czarnej.
Badania sugerują, że mutacja de novo powodująca chorobę może być letalna, czyli śmiertelna dla płodów płci męskiej. Dotychczas opisywano chorobę u dziewcząt.
Neurodegeneracja związana z hydroksylazą kwasów tłuszczowych – ang. Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration (FAHN)
- rozpoczyna się w dzieciństwie i postępuje powoli,
- obserwuje się dystonię ogniskową kończyn dolnych wraz ze stopami,
- charakterystyczne jest zajęcie dróg korowo-rdzeniowych, co często stanowi przyczynę zaburzeń chodu,
- później dołączają się postępujące: ataksja, dysartria, tetrapareza, atrofia nerwu wzrokowego (stopniowa utrata ostrości wzroku),
- w ciężkich przypadkach dochodzi do niepełnosprawności intelektualnej,
- obraz MRI ujawnia odkładanie się żelaza w gałce bladej, a w mniejszym stopniu w istocie czarnej; ponadto zmiany w istocie białej oraz zaniki móżdżku i w obrębie pnia mózgu – postępujące w czasie

Długość życia jest zmienna. Notowano skrócenie przeżycia do 2-3. dekady życia z powodu spadku odporności związanego z niedożywieniem oraz występowania powikłań oddechowych w wyniku zapaleń płuc.
Neurodegeneracja związana z syntazą koenzymu A – ang. Coenzyme A synthase protein-associated neurodegeneration (CoPAN) – NBIA 6
- obraz kliniczny jeszcze nie do końca poznany z powodu małej liczby opisanych pacjentów w związku z rzadkim rozpowszechnieniem; możliwe ewoluowanie objawów klinicznych w miarę poznawania naturalnego przebiegu choroby,
- niedowład spastyczno-dystoniczny o wczesnym początku, a później dystonia ustno-żuchwowa, dysartria, neuropatia aksonalna, parkinsonizm, upośledzenie funkcji poznawczych oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywne,
- niepełnosprawność ruchowa,
- w MRI zajęcie gałki bladej i istoty czarnej; obrzęk i hiperintensywność jądra ogoniastego i skorupy, a także łagodna hiperintensywność w środkowej i tylnej części wzgórza.
Notowano przeżycie powyżej 3. dekady życia pomimo ciężkiego neurologicznego fenotypu, co sugeruje obecność resztkowej aktywności enzymatycznej CoA.

Progresja choroby – mimo, że powolna - doprowadza do niemożności chodzenia.
zespół Kufor-Rakeb – ang. Kufor-Rakeb syndrome
- parkinsonizm, demencja, objawy piramidowe, porażenie nadjądrowe, mioklonie twarzowo-gardłowo-palcowe, halucynacje wzrokowe, okulogiryczny skurcz dystoniczny - ograniczenie ruchu gałek ocznych na skutek spazmu - rozpoczynające się w wieku młodzieńczym,
- w MRI odkładanie żelaza w jądrze ogoniastym; podobnie jak w przypadku PLAN może wystąpić później lub dotyczyć ciężkich postaci choroby.
Progresja objawów na ogół jest powolna. Średnia długość życia jest zmienna. Postęp w zakresie leczenia objawowego, sprawił, że pacjenci dożywają okresu dorosłości.
zespół Woodhause-Sakati – ang. Woodhouse-Sakati syndrome
- pierwsze objawy w okresie adolescencji,
- postępujące zaburzenia pozapiramidowe, uogólniona i ogniskowa dystonia, dysartria, spadek możliwości poznawczych,
- zaburzenia endokrynologiczne: hipogonadyzm, cukrzyca, łysienie,
- w MRI obniżony sygnał w gałce bladej, substancji czarnej o innych zwojach podstawnych – akumulacja żelaza; ponadto choroba istoty białej.

Średnia długość życia jest zmienna. Po wdrożeniu leczenia objawowego, pacjenci dożywają okresu dorosłości.
Neuroferrytynopatia – ang. Neuroferritinopathy, NBIA 3
- objawy podobne do choroby Huntingtona, rozpoczynające się w wieku dorosłym pląsawicą i dystonią oraz zaburzeniami kognitywnymi,
- objawy postępują od kończyn do uogólnionych zaburzeń ruchowych,
- u większości chorych rozwija się charakterystyczna ustno-twarzowa dystonia związana z mową,
- w MRI nadmiar żelaza w jądrach podstawnych
Niepełnosprawność ruchowa pogłębia się wraz z przybywaniem lat. Możliwe także pogorszenie sprawności umysłowej oraz zaburzenia zachowania.
Średnia długość życia jest zmienna. Po wdrożeniu leczenia objawowego, pacjenci dożywają okresu późnej dorosłości.

Aceruloplazminemia – ang. Aceruloplasminemia
- początek objawów od 2. do 6. dekady życia,
- akumulowanie żelaza nie tylko w mózgu, ale i w narządach wewnętrznych np. w wątrobie,
- triada objawów: zwyrodnienie siatkówki, cukrzyca i zaburzenia neurologiczne (dystonia twarzy i szyi, dyzartria, drżenie, pląsawica, ataksja i kurcz powiek - blefarospazm),
- obniżone stężenia miedzi i żelaza w surowicy krwi oraz wysokie stężenie ferrytyny mogą pomóc w odróżnieniu aceruloplminemii od pozostałych postaci NBIA,
- w MRI zmiany zlokalizowane w gałce bladej, prążkowiu, wzgórzu i jądrze zębatym, a ponadto w wątrobie (zawartość żelaza większa w wątrobie niż w jądrach podstawnych).
U większości osób trzy główne objawy (zwyrodnienie siatkówki, cukrzyca i choroba neurologiczna) pojawiają się po raz pierwszy w wieku dorosłym.
Średnia długość życia jest zmienna. Po wdrożeniu leczenia objawowego, pacjenci dożywają okresu późnej dorosłości.


Diagnostyka choroby
Postawienie diagnozy nie jest łatwe. Proces diagnostyczny powinien się rozpocząć przeprowadzeniem rzetelnego wywiadu z rodziną pacjenta, wykonaniem dokładnego badania fizykalnego i pełnego neurologicznego (dystonie, parkinsonizm, spastyczność, ocena chodu, mowy, odruchy patologiczne). Zlecane są również podstawowe badania krwi (m.in. akantocyty w rozmazie) oraz badania obrazowe jak rezonans magnetyczny ("tygrysie oko", złogi żelaza w jądrach podstawnych, zaniki mózgu i/lub móżdżku itd.) oraz neurofizjologiczne (elektroencefalogram, elektromiografia, elektroretinografia, wzrokowe potencjały wywołane). Należy wykonać również badanie okulistyczne. Dodatkowo niezbędna jest ocena stanu odżywienia, jak również konsultacje z neurologiem dziecięcym, pediatrą, fizjoterapeutą, dietetykiem, terapeutą karmienia, neurologopedą oraz terapeutą zajęciowym.

Potwierdzeniem diagnozy jest wynik badania genetycznego (badanie pojedynczego genu powodującego określoną NBIA lub też panel wielogenowy). Rodzina powinna zostać objęta opieką genetyka klinicznego w poradni genetycznej. Możliwe jest wykrywanie nosicielstwa mutacji jeśli znana jest mutacja powodująca NBIA w danej rodzinie. Większość chorych posiada rodzica z mutacją.

Diagnostyka różnicowa
W diagnnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę choroby, których przebieg kliniczny jest podobny do NBIA. Należy różnicować także poszczególne podtypy między sobą. Niekiedy na obraz choroby mogą nakładać się inne zespoły.

PODTYP
RÓŻNICOWANIE
Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową – ang. Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) – NBIA 1;
dawniej choroba Hallervordena-Spatza
Klasyczny PKAN:
- sprzężona z chromosomem X niepełnosprawność intelektualna z malformacją Dandy-Walkera
- alfa_l fuscydoza,
- zespół Leigha,
- niemowlęca dysrofia neuronalna

Atypowy PKAN
- parkinsonizm o wczesnym początku
- pierwotne rodzinne wapnienie mózgu,
- zespół Steele-Richardson-Olzewski (postępujące porażenie nadjądrowe),
- aceruloplazminemia,
- neuroferrytynopatia,
- pierwotne choroby psychiatryczne
- zespoły neuroakantocytowe
Neurodegeneracja związana z fosfolipazą A2 – ang. Phospholipase A2-associated neurodegeneration (PLAN) – NBIA 2A i 2B
- miopatia,
- rdzeniowy zanik mięśni,
- ceroidolipofuscynoza neuronalna,
- zespół ataksja-teleangiektazja,
- dziedziczna związana z KIF1A paraplegia spastyczna,
Neurodegeneracja związana z białkiem błony mitochondrialnej – ang. Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN) –
NBIA 4
- pozostałe NBIA, zwłaszcza BPAN, PKAN i PLAN

Neurodegeneracja związana z białkiem beta-śmigłowym – ang. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) – NBIA 5
- zespół Retta,
- zespół Angelmana,
- alfa-fuscydoza,
- encefalopatie niemowlęce np. zespół Dravet, zespół Westa, zespół Lennoxa-Gastauta, padaczka ze stanem elektrycznym podczas snu wolnofalowego, padaczka gelastyczna (napady śmiechu nieadekwatne do sytuacji), zespół Kozhevnikova-Rasmussena, zespół Landau-Kleffnera, wczesnoniemowlęca encefalopatia padaczkowa
Neurodegeneracja związana z hydroksylazą kwasów tłuszczowych – ang. Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration (FAHN)
- pozostałe postacie NBIA,
- ataksja rdzeniowo-móżdżkowa,
- dziedziczna spastyczna paraplegia,
- monogeniczna choroba Parkinsona lub zespół dystonia-parkinsonizm o początku w młodym wieku,
- zespół McLeoda,
- dystonia wrażliwa na dopaminę,
- leukodystrofie
- dystonia wrażliwa na biotynę,
- zespół NARP i zespół Leigha,
- kwasica glutarowa,
- poinfekcyjna/autoimmunologiczna martwica prążków,
- choroba Huntingtona,
- ceroidolipofuscynoza neuronalna,
- choroba Niemanna-Picka typ C
Neurodegeneracja związana z syntazą koenzymu A – ang. Coenzyme A synthase protein-associated neurodegeneration (CoPAN) – NBIA 6
- pozostałe NBIA
zespół Kufor-Rakeb – ang. Kufor-Rakeb syndrome
- pozostałę NBIA,
- parkinsonizm,
- zaburzenia psychiatryczne
zespół Woodhause-Sakati – ang. Woodhouse-Sakati syndrome
- niedobór hormonu uwalniającego gonadotropinę,
- zespół Gordon Holmes,
- łysienie, neuropatia, endokrynopatia,
- progeria Hutchinsona-Glifforda,
- zespół Cockayne,
- zespół Mohr-Tranebjaerg,
- pozostałe NBIA,
- dystonie,
- zespół Perrault,
- głuchota i dziedziczna utrata słuchu
Neuroferrytynopatia – ang. Neuroferritinopathy, NBIA 3
- choroba Huntingtona,
- ataksja rdzeniowo-móżdżkowa 17 oraz 2 i 3,
- pierwotna dystonia o wczesnym początku,
- choroba Niemanna-Picka typu C,
- zaburzenia mitochondrialne,
- pozostałe NBIA,
- pląsawica-akantocytoza
Aceruloplazminemia – ang. Aceruloplasminemia
- PKAN,
- neuroferrytynopatia,
- choroba Wilsona,
- choroba Menkesa,
- choroba Huntingtona,
- zanik zębatoczerwienny pallidoniskowzgórzowy, (choroba Naito-Oyanagi),
- młodzieńcza choroba Parkinsona,
- ataksje rdzeniowo-móżdżkowe,
- dystonie,
- działanie toksyn

Możliwości leczenia
Postępowanie terapeutyczne jest paliatywne, czyli objawowe, mające na celu poprawę jakości życia. Na chwilę obecną nie są znane metody leczenia przyczynowego, a leczenie objawowe nie wpływa na zahamowanie progresji choroby. Poniżej przedstawiono ogólne zasady wspomagania stanu zdrowia pacjentów. Dobór metod leczenia jest uzależniony od podtypu choroby i stanu pacjenta.

Zaleca się farmakoterapię spastyczności (sirdalud, relanium, gabapentin, depakine, clonazepam, luminal) i zaburzeń psychiatrycznych (chlorprotiksen, promazin, haloperidol, benzodiazepiny). W przypadku dystonii podawany jest baklofen - w formie doustnej, jak również przez pompę do kanału kręgowego. Nie są to jednak metody w 100% skuteczne. Dystonie mogą być łagodzone w niewielkim stopniu iniekcjami botulinowymi (w wyższych dawkach) oraz dzięki głębokiej stymulacji mózgu (ang. deep brain stimulation, DBS).  

Podawanie lewodopy czy bromokryptyny z powodu dystonii uogólnionej, w rzadkich przypadkach nasilało objawy ruchowe. Jeśli takie leczenie nie jest skuteczne, wówczas można wdrożyć tryhexyfenidyl. Okresową poprawę można uzyskać przez leczenie chlorpromazyną lub hemineuryną. Dystonie mogą trwać nawet do kilku tygodni. Istotne jest zatem postępowanie przeciwbólowe oraz dokładne zdiagnozowanie źródła bólu np. utajone krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, infekcje układu moczowego, bądź też utajone złamania kości (osteopenia u osób, które są unieruchomione przez chorobę oraz silne dystonie stwarzają szczególne ryzyko takich złamań).

Zaleca się również suplementację witaminą B5 - kwasem pantotenowym - w dawce 1-3 gramów dziennie, ale nie ma jeszcze dowodów na to, że jej podawanie wpływa na zahamowanie choroby. Ponadto podawane są chelatory żelaza z gałki bladej np. Ferriprox (deferipron), jednak z niewielkim pozytywnym skutkiem terapeutycznym. W fazie projektu jest syntetyczna PANK2 dla pacjentów z NBIA, która wynika z niedoboru kinazy pantotenowej 2.

Na późniejszym etapie choroby z powodu poważnych zaburzeń połykania konieczne będzie karmienie przez sondę dożołądkową lub przezskórną endoskopową gastrostomię. Jednakże wsparcie żywieniowe jest istotne już od samego początku choroby, ponieważ zaburzenia ruchowe generują wysokie zapotrzebowanie na kalorie, których niedobór doprowadzi do wychudzenia i wyniszczenia organizmu. Istotna jest także profilaktyka zaparć (błonnik, właściwe nawodnienie organizmu, środki poprawiające perystaltykę jelit).
Z powodu narastającej niewydolności oddechowej i dużego ryzyka zachłystowego zapalenia płuc, konieczne bywa założenie tracheostomii oraz odsysanie wydzieliny z dróg oddechowych za pomocą ssaka.

U osób z NBIA dochodzi do postępującego osłabienia wzroku, dlatego też jest istotne przeprowadzanie systematycznych badań okulistycznych i wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Dużą rolę w poprawie samodzielności i możliwości ruchowych odgrywa indywidualnie dobrana kinezyterapia, terapia przeciwzachłystowa, ćwiczenia oddechowe, zwiększające zakres ruchu, proprioceptywne torowanie, ćwiczenia równowagi (statycznej i dynamicznej) oraz trening pęcherza moczowego. 

Choroba ma charakter postępujący. Już po kilku latach pacjenci wymagają stałej opieki drugiej osoby, specjalistycznej pielęgnacji oraz nadzoru lekarskiego w domu. W sytuacji pogorszenia stanu zdrowia, konieczna będzie hospitalizacja.


Opracowano na podstawie:
  1. Kmieć T. et all. Choroba zwyrodnieniowa układu nerwowego związana z odkładaniem żelaza w mózguNBIA - Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation: postacie: PKAN i MPANObjawy kliniczne, przyczyny i leczenie. (dawniej choroba Hallervordena-Spatza). Wykład na Konferencji Chorób Rzadkich 2016 r.
  2. Hogarth P. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation: Diagnosis and Management. J Mov Disord. 2015 Jan; 8(1): 1–13.
  3. Gregory A., Hayflick S. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. GeneReviews. Initial Posting: February 28, 2013; Last Revision: April 24, 2014.
  4. GHR. gen PANK2 
  5. GHR. gen PLA2G6
  6. GHR. gen C19orf12
  7. NBIACURE.ORG. Materiały informacyjne o poszczególnych typach NBIA. dostęp 27.05.18 r. 
  8. Orphanet. NBIAs. dostęp 29.05.18 r.
  9. Kmieć T. Encefalopatia z odkładaniem żelaza w mózgu. Opieka paliatywna nad dziećmi. 2007; 8:121-124.