Mukowiscydoza - zwłóknienie tobielowate

Mukowiscydoza, znana również jako zwłóknienie torbielowate, jest rzadko występującą chorobą genetyczną, charakteryzującą się wydzielaniem potu o wysokiej zawartości chlorków (soli) oraz nieprawidłowo lepkiego śluzu, nawracającymi infekcjami oddechowymi, niewydolnością trzustki i niepłodnością męską. Ma charakter postępujący, a dostępne leczenie pozwala wydłużyć życie średnio do około 4. dekady. Przebieg mukowiscydozy jest jednak zróżnicowany, co oznacza, że w pewnej grupie pacjentów jest lżejszy, a u innych ciężki. Za jej wystąpienie są odpowiedzialne mutacje genu CFTR, dziedziczone autosomalnie recesywnie. 

W Polsce nosicielstwo wadliwego genu oszacowano na 1 : 25 osób. Dotychczas nie było możliwości skutecznego leczenia przyczynowego, a postępowanie terapeutyczne było wspierające i podtrzymujące. Ostatnie lata przyniosły nadzieję dla Pacjentów z mukowiscydozą, w tym posiadających mutację oznaczoną jako F508del (najczęstsza w Polsce) oraz mutacji bramkujących. Opracowana została terapia przyczynowa, a od 1 marca 2022 r. ma być objęta refundacją w Polsce. Skorzysta z niej około 1000 pacjentów!

Synonimy:

• ang. Cystic fibrosis, CF - zwłóknienie torbielowate,
• ang. Mucoviscidosis - mukowiscydoza.

Numery w klasyfikacjach

OMIM	ORPHA	ICD-10
219700	586	E84.0-1 E84.8-9

Rozpowszechnienie: 1-9 : 100 000

Występowanie mukowiscydozy w różnych populacjach jest zmienne. Najczęściej choroba dotyczy rasy kaukaskiej, a najrzadziej azjatyckiej i afrykańskiej. Dokładne rozpowszechnienie w Europie jest nieznane, ale oszacowano je miedzy 1 : 8000 do 1 : 10 000. W populacji polskiej mukowiscydoza występuje u 1 : 2500 osób, a nosicielami mutacji CFTR jest 1 : 25 osób.

Przyczyny i dziedziczenie

Mukowiscydoza jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Odpowiedzialne są za nią mutacje genu CFTR (ang. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 7 (7q31.2), który zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka o tożsamej nazwie. Dotychczas opisano ponad 2000 różnych mutacji w obrębie genu CFTR. Większość pacjentów posiada mutację w allelu F508del (w Polsce 53-73%).

Zadaniem białka CFTR jest regulowanie przezbłonowego przepływu hydroelektrolitycznego (pełni rolę kanału chlorkowego zależnego od cAMP). Zmiany białka wynikające z mutacji są przyczyną nieprawidłowości w wydzielinach gruczołów zewnątrzwydzielniczych - m.in. produkowanie potu z nadmiarem chlorków i bardzo lepkiego śluzu oraz zwiększonej absorpcji sodu i wody.

Nie stwierdza się wyraźnej korelacji genotypowo-fenotypowej.

Objawy i diagnostyka

Z powodu nagromadzenia się bardzo lepkiego śluzu w przewodach wyprowadzających poszczególnych narządów np. z płuc i trzustki, dochodzi do zaburzeń w ich funkcjonowaniu. Objawy mukowiscydozy najczęściej dotyczą układu oddechowego i pokarmowego.

Mukowiscydozę można podejrzewać już w okresie prenatalnym. Za objawy sugerujące rozpoznanie traktuje się widoczne podczas badania USG poszerzenie jelita cienkiego i zwapnienia w jamie otrzewnowej. Po porodzie często występuje niedrożność smółkowa. Notowana jest także przedłużająca się cholestaza wewnątrzwątrobowa, czyli zatrzymanie żółci w wątrobie.

U niemowląt i małych dzieci z mukowiscydozą stwierdzany jest niedobór masy ciała, nawracające i przewlekłe stany zapalne układu oddechowego, spowodowane zwykle pałeczką ropy błękitnej lub gronkowcem złocistym. Dzieci często kaszlą (kaszel produktywny, mokry). Ponadto obecne są zmiany w obrazie rentgenowskim płuc.

Oprócz objawów ze strony układu oddechowego, występują cuchnące, obfite stolce, objawy nieprawidłowego wchłaniania składników odżywczych oraz niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K), odwodnienie (z hipokaliemią - obniżenie poziomu potasu; hiponatremią - niskim poziomem sodu oraz zasadowicą hipochloremiczną (z obniżonym poziomem chlorków), bardzo słony pot (o wysokiej zawartości chloru i sodu), niski poziom protrombiny i białek, czemu towarzyszą obrzęki.

W okresie dzieciństwa i dorosłości pacjenci zmagają się z nawracającymi infekcjami oddechowymi, przewlekłym kaszlem, polipami nosa, zapaleniem zatok przynosowych, a nawet obrzękiem ślinianek przyusznych. Rozwija się rozstrzeń oskrzeli i może wystąpić krwioplucie. Z powodu niewydolności oddechowej dochodzi do niedotlenienia obwodowych części ciała i powstania tzw. palców pałeczkowatych (dobosza, Hipokratesa).

Zaburzenia wynikające zprocesu chorobowego obejmują również wątrobę (kamica żółciowa, marskość, nadciśnienie wrotne z żylakami przełyku), powiększenie śledziony, nawracające zapalenia trzustki, cukrzycę wtórną, niedobór wzrostu i masy ciała, a także opóźnienie dojrzewania płciowego i niepłodność męska (azoospermia obturacyjna).

Niemal u wszystkich mężczyzn z mukowiscydozą obserwuje się wrodzony obustronny brak nasieniowodów (ang. congenital (bilateral) absence of the vas deferens, congenital bilateral aplasia of vas deferens, CAVD, CBAVD) - co też skutkuje niepłodnością obturacyjną (z powodu braku połączenia nasieniowodów z jądrami). Rozwój jąder, ich funkcje oraz spermatogeneza są zwykle prawidłowe.

Aby zdiagnozować mukowiscydozę konieczne jest:

• zaobserwowanie przynajmniej jednego objawu klinicznego choroby,
• występowanie mukowiscydozy u rodzeństwa lub rodziców pacjenta,
• otrzymanie dodatniego wyniku badania przesiewowego noworodków
• oraz nieprawidłowy wynik próby potowej, badania molekularnego i pomiaru potencjałów błony śluzowej nosa.

Próba potowa 

W próbie potowej istotne jest wykazanie wyraźnie wysokich stężeń chlorków: Cl- powyżej 60 mmol/ l, a u noworodków powyżej 40  mmol/l. Pot uzyskuje się przez jonoforezę pilokarpinową. Pomiar dokonywany jest z conajmniej dwóch próbek. Test potowy wykonuje się również u rodzeństwa dziecka z mukowiscydozą.

Badania genetyczne

Testami molekularnymi należy zidentyfikować mutację w obu allelach genu CFTR, co pozwala potwierdzić rozpoznanie mukowiscydozy. Jeśli nie wykryto nieprawidłowości w obu allelach - nie wyklucza to rozpoznania CF. Należy wówczas rozszerzyć diagnostykę o inne techniki molekularne. Przed badaniami genetycznymi z krwi należy się upewnić, że pacjentowi nie przetoczono krwi i jej pochodnych (karencja 60 dni).

Przezbłonowa różnica potencjałów w przewodach nosowych

Jeśli wyniki obydwu powyższych badań są wątpliwe, wtedy wykonuje się pomiar przezbłonowej różnicy potencjałów w przewodach nosowych. U pacjentów z mukowiscydozą charakterystyczne są wysokie wartości ujemne potencjałów oraz wyraźna ich zmiana po perfuzji nosa roztworem amilorydu (stają się mniej ujemne). Nie zmieniają się pod wpływem substancji znanej jako isoproterenol. Pomiaru dokonuje się dwukrotnie. Nie należy go wykonywać podczas ostrej infekcji nosa lub po zabiegach operacyjnych w jego obrębie.

U noworodków przeprowadzane są badania przesiewowe (od 3. do 6. doby życia), z krwi pobranej na bibułę również do badań w kierunku fenyloketonurii i hipotyreozy. Oznacza się wówczas immunoreaktywną trypsynę (IRT). Jeśli wynik jest nieprawidłowy, dziecko kierowane jest do diagnostyki genetycznej. Badanie powtarza się w 4. tygodniu życia.

Jeśli u noworodka stwierdzono niedrożność smółkową, należy to zaznaczyć na skierowaniu załączonym do próbki. Wtedy niezależnie od wyniku IRT wykonywane są badania molekularne. Jeśli drugi wynik badania IRT jest nieprawidłowy, a w genie CFTR wykryto mutacje, dziecko należy skierować na konsultację do ośrodka referencyjnego.

Zaostrzenie choroby

Mukowiscydoza jest chorobą przewlekłą, a o jej zaostrzeniu mogą świadczyć dwa z poniższych objawów występujących w tym samym czasie:

• nasilenie kaszlu (zwiększenie częstotliwości, nadproduktywny kaszel),
• zwiększenie wydzielania oskrzelowego lub ropna wydzielina z oskrzeli,
• świszczący oddech i duszność,
• nowe zmiany osłuchowe,
• nowe lub progresja zmian obserwowanych w radiogramie klatki piersiowej,
• obecność nowych bakterii w układzie oddechowym, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa,
• pogorszenie parametrów w badaniu spirometrycznym,
• progresja niedoboru tlenu w krwi - tzw. hipoksemia oraz nasilenie się hiperkapni (nagromadzenie się dwutlenku węgla we krwi), widoczne w pulsoksymetrii i gazometrii krwi,
• utrata łaknienia,
• spadek masy ciała,
• zła tolerancja wysiłku w porównaniu ze stanem poprzednim,
• wystąpienie gorączki lub stanów podgorączkowych,
• podwyższenie markerów stanu zapalnego np. CRP, leukocyty.

Wykrycie zaostrzenia mukowiscydozy obliguje do wdrożenia antybiotykoterapii celowanej.

Możliwości leczenia

Uwielbiam zmieniać opisy chorób na korzyść. Co to oznacza? Przez kilka lat opis mukowiscydozy figurował jako choroba na którą nie ma leczenia przyczynowego. Cieszę się, że mogę wykreślić zdanie: "Na chwilę obecną choroba jest niewyleczalna, a postępowanie terapeutyczne polega na podtrzymywaniu i wspieraniu zdrowia oraz zapobieganiu powikłań choroby". Przynajmniej dotyczy to Pacjentów z mutacjami brakującymi, oraz m.in. z mutacją F508del. Mutacje brakujące są rzadkie w Polsce. Zdecydowaną większość stanowią mutacje F508del.

Iwakaftor (Klaydeco) to lek sierocy uznany w leczeniu mukowiscydozy. Jego działanie polega na otwieraniu kanałów chlorkowych, które powstają w błonach komórkowych dzięki białku CFTR. Skutkiem tego jest usprawnienie, czyli zwiększenie przepuszczania jonów chlorkowych, co doprowadza do poprawy stanu klinicznego chorych. Leczenie tym preparatem jest refundowane w Polsce.

Od 1. marca 2022 r. refundacją mają zostać objęte nowoczesne przyczynowe leki na mukowiscydozę:

• Kaftrio (dla pacjentów powyżej 12. roku życia), 
• Symkevi (dla pacjentów powyżej 6. roku życia),
• Orkambi  (dla pacjentów od 2. roku życia). 

Leczenie powinno być całościowe i wielospecjalistyczne z powodu zajęcia procesem chorobowym różnych narządów wewnętrznych. Pacjent będzie wymagał konsultacji doświadczonego pediatry, genetyka, pulmonologa, endokrynologa, fizjoterapeuty, pielęgniarki i dietetyka.

Główne cele leczenia to zapobieganie i skuteczna terapia powikłań oddechowych - tzw. choroby oskrzelowo-płucnej, a także dieta i leczenie niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki oraz profilaktyka powikłań mukowiscydozy i wyrównywanie chorób towarzyszących.

W zapobieganiu powikłań płucnych istotne znaczenie ma rehabilitacja oddechowa (drenaż np. kamizelka wibrująca, oklepywanie, trening fizyczny dostosowany do możliwości pacjenta), stosowanie leków rozrzedzających śluz (mukolityki), rozszerzających oskrzela, przeciwzapalnych i antybiotyków. Należy też ograniczyć kontakty z osobami przechodzącymi infekcje układu oddechowego, aby nie przenosić patogenów z jednego pacjenta na drugiego.

Istotny jest także właściwy dobór nebulizatorów. Inhalacje powinny być wykonywane przez ustnik. Sprężarka powietrza musi generować optymalny przepływ 4-8 litrów na minutę. Należy pamiętać o regularnym czyszczeniu i wymianie filtrów sprężarki (wg zaleceń producenta). 

Pierwsze inhalacje lekowe powinny być przeprowadzone w obecności personelu medycznego. Drogą wziewną mogą być podawane antybiotyki, mukolityki, glikokortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela i solanki hipertoniczne. 

Farmakoterapia systemowa obejmuje postępowanie przeciwzapalne, antybiotykoterapię i wyrównywanie niedoborów witaminowych lub też enzymatycznych.

Istotne jest również wsparcie żywieniowe dietą wysokokaloryczną (nawet 120-150% zapotrzebowania kalorycznego zdrowych rówieśników) z powodu dużego ryzyka niedożywienia. Produkty spożywcze trzeba dobierać tak, by zmniejszać ilość dwutlenku węgla produkowanego przez organizm, co można uzyskać wdrażając dietę bogatotłuszczową. Należy też uzupełniać niedobory enzymów trzustkowych oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

Do powikłań mukowiscydozy zaliczamy odmę opłucnową, krwioplucie, alergiczną aspergillozę oskrzelowo-płucną oraz niewydolność oddechową. W ostatnim przypadku wskazane jest domowe leczenie tlenem. Jeśli występują ciężkie zmiany oskrzelowo-płucne, wówczas ratunkiem może okazać się przeszczep płuc.

Mukowiscydoza jest chorobą skracającą życie. Dzięki właściwemu leczeniu wspierającemu i profilaktyce, możliwe jest jego wydłużenie do około 4. dekady.

Wsparcie dla Pacjentów i ich Rodzin w Polsce

Polskie Towarzystwo Walki z Mukowiscydozą

MATIO Fundacja Pomocy 

Rodzinom i Chorym na Mukowiscydozę

Opracowano na podstawie:

1. ORPHANET: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=586
2. NORD: https://rarediseases.org/rare-diseases/cystic-fibrosis
3. GHR: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cystic-fibrosis
4. Walkowiak J., Pogorzelski A., Sands D. et all. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009 Poznań – Warszawa – Rzeszów. Standardy medyczne/pediatria n 2009 n T. 6 n 352–378