Glikogenoza typu I - choroba von Gierkego

Glikogenoza typu I należy do grupy chorób spichrzeniowych glikogenu. Jest to choroba metaboliczna, w której dochodzi do nieprawidłowych przemian glukozy i glikogenu. Obejmuje głównie wątrobę, nerki i jelito cienkie. Na skutek choroby, organizm dziecka nie jest w stanie wyprodukować glukozy z glikogenu zmagazynowanego w wątrobie. Glikogenozę typu I charakteryzuje niski poziom glukozy we krwi, zwany hipoglikemią, powiększenie wątroby i nerek, wysoki poziom kwasu mlekowego, tłuszczów i kwasu moczowego we krwi. Ponadto opóźnienie wzrostu i dojrzewania płciowego, osteoporoza, a także owrzodzenia jamy ustnej i podatność na infekcje [1]. Glikogenoza typu I może przebiegać w dwóch postaciach: a i b [2].

Inne nazwy choroby:

• GSD Ia
• Glycogen Storage Disease I; GSD1 - Choroba Spichrzania Glikogenu Typu I
• von Gierke disease - choroba von Gierkego
• Hepatorenal form of GSD - wątrobowo-nerkowa postać GSD
• glucose-6phosphatase deficiency - niedobór glukozo-6 fosfatazy
  
• hepatorenal glycogenosis - glikogenoza wątrobowo-nerkowa [2]

Podtypy choroby: 

• a - mutacja w genie G6PC 
• b (ang. GSD type I non-a) - mutacja w genie SLC37A4 
• Opisane także zostały podtyp c i podtyp d, ale są one uznane jako warianty podtypu b [3].

Rozpowszechnienie: W populacji ogólnej GSDI występuje z rozpowszechnieniem 1: 100 000. GSDIb jest częstsze i stanowi 80% GSDI [3]. W populacji Żydów Aszkenazyjskich rozpowszechnienie choroby jest oszacowane na 1:20 000; nosicielstwo zaś na 1: 71 [4].

Przyczyny i dziedziczenie

Choroba jest spowodowana mutacjami w genach: G6PC (podtyp a) oraz SLC37A4 (podtyp b, non-a). Białka kodowane przez te geny warunkują rozkład glukozo-6-fosforanu na cukier prosty, jakim jest glukoza. Glukoza stanowi źródło energii dla każdej komórki naszego ciała [3].

Mutacje w genach G6PC i SLC37A4 uniemożliwiają skuteczne rozbicie glukozo-6-fosforanu. Glukozo-6-fosforan, który nie został rozbity na glukozę przekształca się glikogen i tłuszcz, dzięki czemu może być magazynowany w komórkach. Jednak zbyt duże nagromadzenie tej substancji w komórkach organizmu wykazuje działanie destrukcyjne. Zniszczeniu ulegają narządy i tkanki, zwłaszcza wątroba i nerki [3].

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że osoba chora odziedziczyła od rodziców obie wadliwe kopie genu. Rodzice będący nosicielami zmutowanych genów, zwykle nie mają objawów choroby [3].

Objawy i diagnostyka

Nagromadzenie glikogenu w wątrobie, nerkach i jelitach powoduje nieprawidłowe funkcjonowanie tych narządów. Pierwsze objawy choroby pojawiają się około 3-4 miesiąca życia. Początkowo są to spadki glikemii w okresach głodu, prowadzące nawet do napadów drgawkowych [3]. Spadek cukru we krwi u dziecka można podejrzewać jeśli jest ono słabe, rozdrażnione, płaczliwe, spocone, blade, apatyczne i ma drżenia ciała [4]. W przebiegu choroby może też wystąpić nagromadzenie kwasu mlekowego w organizmie, co doprowadzi do kwasicy mleczanowej; kwasu moczowego - czyli hiperurykemia oraz nadmiar tłuszczów (hiperlipidemia) [3]. Brzuch dziecka staje się obrzękły i rozdęty z powodu powiększenia wątroby (czyli hepatomegalii) na skutek nagromadzenia się w niej glikogenu  [4].

Powiększenie brzucha, szcupłe kończyny górne,
po prawej wygląd wątroby w badaniu histopatologicznym
from: www.medindia.net

Wraz z wiekiem dzieci nabierają charakterystycznych kształtów. Mają szczupłe kończyny, wydęty brzuch (hepatomegalia) i niski wzrost. Nerki również ulegają powiększeniu. Pojawiają się także biegunki. Na skórze tworzą się ksantomy, czyli grudkowate zmiany będące złogami cholesterolu. Z powodu choroby wątroby mogą też wystąpić tendencje do krwawień [4]. Dzieci mają osłabione mięśnie [5].

U chorych notuje się opóźnione dojrzewanie, osteoporozę, zapalenie stawów wynikające z odkładania się kryształów kwasu moczowego w stawach (dna moczanowa), zaburzenia ze strony nerek oraz nadciśnienie płucne. U kobiet może pojawić się zespół policystycznych jajników. W okresie nastoletnim i dorosłości istnieje ryzyko tworzenia się gruczolaków wątroby. Na ogół są to zmiany łagodne, ale czasem mogą zezłośliwieć [3]. Opóźnienie rozwoju pojawia się jako efekt wtórny hipoglikemii [4]. W obydwu podtypach glikogenozy występują swoiste zapalenia jelit i związane z tym biegunki.

Osoby mające glikogenozę typu Ib, oprócz wyżej wymienionych objawów, mają dodatkowy problem zdrowotny, jakim jest słaba odporność spowodowana wrodzoną neutropenią (niski poziom neutrofili, będących komórkami odpornościowymi). Neutropenia skutkuje zwiększona podatnością na infekcje wirusowe, bakteryjne i grzybicze. Ponadto w typie 1b występują zapalenia jamy ustnej i dziąseł, paradontoza oraz owrzodzenia śluzówki jamy ustnej. Neutropenia i owrzodzenia jamy ustnej są typowe dla GSD 1b. Na ogół nie są obserwowane w GSD1a [3].

Lekarz może postawić diagnozę glikogenozy typu I na podstawie obrazu klinicznego, biopsji wątroby i wyników badań laboratoryjnych, w tym nieprawidłowego poziomu glukozy, mleczanu, kwasu moczowego i lipidów we krwi. Aby potwierdzić diagnozę można też wykonać badania genetyczne. Są one również istotne dla określenia nosicielstwa choroby w rodzinie.

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną nie ma skutecznej metody prowadzącej do całkowitego wyleczenia. Jedynie przestrzeganie rygorystycznej diety pozwala na normalne funkcjonowanie. Posiłki muszą być mieć niski indeks glikemiczny (bez owoców, mleka i produktów mlecznych), zjadane często i regularnie. Dodatkowo leczenia wymaga hiperlipidemia i zaburzenia nerkowe. Jeśli leczenie jest prowadzone starannie, wówczas długość życia jest normalna [4].

Początkowo u niemowląt, podawane są wlewy glukozy przez sondę dożołądkową, także w nocy. Oprócz tego, niemowlętom i starszym dzieciom podawana jest skrobia kukurydziana, która stopniowo i powoli uwalnia glukozę w jelitach. Dzieci wymagają też podawania skrobi w nocy [5]. Porcja zabezpieczająca przed hipoglikemią na 4 godziny wynosi 1,5 grama na kilogram masy ciała dziecka (lekarz ją wylicza w zależności od potrzeb organizmu dziecka). Skrobię najlepiej podawać na surowo, rozcieńczoną wodą mineralną lub wystudzoną przegotowaną, bądź też jako dodatek do kleiku ryżowego. Najskuteczniejsza jest wówczas, gdy jest surowa. Po ugotowaniu konsystencją przypomina kisiel, ale jest o wiele mniej skuteczna, gdyż szybciej się rozkłada. Skrobia kukurydziana nie ma przyjemnych walorów smakowych, ale "można się do niej przyzwyczaić".
Ponadto zalecane są suplementy diety takie jak np. glukoza, maltodekstryna (Fantomalt). Stosowana jest dieta bogatobiałkowa,  z ograniczeniem: fruktozy (cukier owocowy), laktozy (cukier mleczny) i sacharozy (słodyczy). Małe dzieci mogą być żywione Nutramigenem 1 i Bebilonem sojowym 2 ponieważ te preparaty nie zawierają laktozy, fruktozy i sacharozy. W sytuacjach nagłych zachodzi potrzeba założenia sondy dożołądkowej i podawania w ten sposób roztworów glukozy. 
W celu zapobiegania dnie moczanowej i kamicy nerkowej podawane są preparaty allopurinolu, który zmniejsza stężenie kwasu moczowego we krwi [1].
Neutropenia jest leczona dzięki podskórnym iniekcjom preparatu z filgrastymem (Neupogen, Nivestim, Zarzio, Tevagrastim). Środki te pobudzają szpik kostny do wytwarzania granulocytów, czyli komórek odpornościowych. Preparaty mają postać ampułkostrzykawek, czyli są gotowe do użycia, bez konieczności nabierania leku do strzykawki i zmiany igły, a także zwykłych fiolek. Ampułkostrzykawka jest fabrycznie wypełniona lekiem (w warunkach jałowych) i ma założoną igłę do wkłucia. Jest to istotne zwłaszcza dlatego, by niechcący nie zainfekować leku podczas jego nabierania, a także dla wygody stosowania przez samego pacjenta. Po biopsji wątroby dawka filgrastymu jest specjalnie wyliczana i wtedy może wynosić  np. 1/4, 1/2 lub całą fiolkę. Dawkowanie ustala lekarz.

Dobre efekty terapeutyczne zaobserwowano u osób po przeszczepie wątroby. Przeszczep wątroby pozwolił na lepszą kontrolę stanu metabolicznego organizmu i tolerancję okresu głodu. Trzeba mieć jednak na uwadze późniejsze efekty immunosuperesji po przeszczepie wątroby. Skuteczną metodą leczenia może okazać się przeszczepianie komórek macierzystych wątroby [6].

Dzieci powinny mieć regularnie mierzony poziom glukozy we krwi, podobnie jak w przypadku chorych na cukrzycę. Istotna jest także obserwacja dziecka i wychwytywanie objawów, które mogłyby wskazywać na hipoglikemię.  

O hipoglikemii mówimy wtedy, gdy poziom glukozy we krwi osiąga wartości poniżej 55 mg/dl (3,0 mmol/l). Objawy sugerujące "niski cukier" to:
- głód
- bóle i zawroty głowy
- drżenia rąk
- zimny pot
- blada skóra
- osłabienie i senność.

Na podstawie:

1. Children's hospital of Pittsburgh
2. OMIM
3. GHR
4. Center for Jewish Genetics 
5. AGSD UK
6. OJRD

dostęp z dn. 16.XI.2014 r.