MEGDEL - kwasica 3-metyloglutakonowa z głuchotą, encefalopatią i Leigh-podobnym zespołem

MEGDEL (ang. methylglutaconic aciduria (MEG), deafness (D), encephalopathy (E), and Leigh-like disease (L)) to bardzo rzadko występujące zaburzenie metaboliczne, spowodowane mutacją genu SERAC1. Charakteryzuje się kwasicą 3-metyloglutakonową, głuchotą, uszkodzeniem mózgu i objawami przypominającymi zespół Leigha. W okresie noworodkowym często występują stany podobne do sepsy (bez patogenu mikrobiologicznego) z hipoglikemią i kwasicą mleczanową. W miarę upływu czasu objawy zespołu stają się bardziej wyraźne i cięższe. Dotyczą trudności w karmieniu, hipotonii, zaburzeń wątrobowych i deficytów rozwojowych. Z uwagi na niską częstość występowania, rozpoznanie choroby może być trudne. Brakuje też możliwości leczenia przyczynowego.

Synonimy:

• ang. 3-methylglutaconic aciduria with deafness-encephalopathy-Leigh-like syndrome,
• ang. 3-methylglutaconic aciduria, type VI; MGCA6,
• ang. SERAC1 Defect, 
• ang. MEGDHEL syndrome (nazwa zaproponowana przez Sarig et all. z powodu istotnych zaburzeń wątrobowych w wieku noworodkowym; "H" - ang. hepatopathy, czyli hepatopatia).

Rozpowszechnienie: mniej niż 1 : 1000 000 wg danych Orphanet. Dotychczas w literaturze medycznej wspomniano o 45 dzieciach z tym rozpoznaniem (na rok 2014).

Dziedziczenie: autosomalne recesywne (25% ryzyko, że dziecko urodzi się chore; 50% ryzyko że będzie bezobjawowym nosicielem; 25% szans na poczęcie dziecka zdrowego, które nie będzie też nosicielem mutacji).

MEGDEL spowodowany jest mutacjami homozygotycznymi lub mieszanymi heterozygotycznymi genu SERAC1 zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 6 (6q25). Białko kodowane przez ten gen najprawdopodobniej jest odpowiedzialne za przemiany fosfolipidów, szczególnie fosfatydyloglicerolu. Z fosfatydyloglicerolu powstaje kardiolipina, która buduje błonę otaczającą mitochondria - organella komórkowe zamieniające energię pobraną z pożywienia, na energię przyswajalną przez komórki. 

Mutacje genu SERAC1 doprowadzają do zmniejszenia lub dezaktywaci działania białka SERAC1. Skutkiem tego są zaburzenia przemiany fosfatadyloglicerolu, co najprawdopodobniej zmienia skład kardiolipiny. Trwają naukowe spekulacje na temat tego czy kardiolipina wpływa na zaburzenia funkcji mitochondriów i obniża produkcję energii komórkowej, prowadząc do uszkodzenia układu nerwowego i głuchoty. Nie jest jasne jak mutacje SERAC1 wiodą do acydurii 3-metyloglutakonowej, ale uważa się, że jest ona związana z zaburzeniami czynności mitochondriów.

Objawy i diagnostyka

Początek objawów przypada na okres noworodkowy i niemowlęcy. Niepokojąca jest wówczas hipoglikemia, przedłużająca się żółtaczka, kwasica mleczanowa oraz stany podobne do sepsy, nie mające jednak przyczyny infekcyjnej. U dzieci z MEGDEL występuje kwasica 3-metyloglutakonowa, w której stwierdza się wysoki poziom kwasu 3-metyloglutakonowego (ang. 3-methylglutaconic acid (3-MGA)) i kwasu 3-metyloglutarowego (3-methylglutaric acid (3-MGC)) w moczu.

Około drugiego roku życia pojawiają się problemy ze słuchem spowodowane nieprawidłowościami w uchu wewnętrznym. Rozwija się głuchota czuciowo-nerwowa (odbiorcza), która w miarę upływu czasu stopniowo się pogłębia. Dzieci z MEDGEL nie mówią.

Uszkodzenie mózgu, zwane encefalopatią, skutkuje różnymi zaburzeniami w funkcjonowaniu organizmu. Stwierdza się osłabienie mięśni szkieletowych tułowia (hipotonia osiowa), występują trudności w przyjmowaniu posiłków (zaburzenia ssania i połykania), opóźnienie rozwoju i wzrostu (w około 1. roku życia widoczne są niepokojące oznaki). Później dołączają się dystonie i spastyczność, które pogarszają się z czasem. Dystonie są to mimowolne ruchy skręcania i wyginania różnych części ciała. Są bolesne i w efekcie doprowadzają do zniekształceń zajętych nimi kończyn i tułowia . Spastyczność wynika ze wzmożonego napięcia mięśniowego i również towarzyszy jej ból. Opóźnienie rozwoju i utrata zdobytych już przez dziecko umiejętności wynika z encefalopatii, hipo i hipertonii mięśniowej, a także niewystarczającej podaży pokarmu.

Obraz mózgu w badaniach radiologicznych, jak tomografia komputerowa głowy lub rezonans magnetyczny, przypomina zmiany charakterystyczne dla zespołu Leigha. Zmiany te są patognomoniczne (czyli objaw wystarczający do rozpoznania) i określa się je mianem "oka skorupy" (ang. putaminal eye). Obraz oka skorupy to zaoszczędzona tkanka tej struktury. Skorupa występuje parzyście w naszym mózgu jako jedno z tzw. jąder podstawnych, kontrolujące prawidłowe funkcjonowanie organizmu. W MRI głowy ujawniają się zaniki mózgu i móżdżku.

Wortmann SB et all. 2015

Do pozostałych problemów zdrowotnych w przebiegu zespołu MEGDEL zalicza się:

• hepatopatię, czyli zaburzenia funkcji wątroby - w okresie niemowlęcym; objawy mogą być wtedy bardzo nasilone, ale w późniejszym okresie łagodnieją; z patologii wątroby wynikają: wysoki poziom transaminaz, hipoglikemia, kwasica mleczanowa, hiperamonemia, zaburzenia krzepnięcia, znacznie podwyżony poziom alfafetoproteiny;
• wysoki poziom mleczanu we krwi, czyli kwasica mleczanowa - występująca od czasu do czasu,
• wysoki poziom alaniny we krwi,
• czasem napady padaczkowe, pojawiające się w okresie noworodkowym lub później.

W badaniach fibroblastów stwierdzane są nieprawidłowe profile fosfatydyloglicerolu i kardiolipiny oraz zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej. Ponadto występuje akumulacja estryfikowanego cholesterolu w komórkach, co też jest zjawiskiem nieprawidłowym. 

Dzieci nie są zdolne samodzielnie funkcjonować i wymagają stałej, troskliwej opieki. Nie są w stanie samodzielnie siedzieć i komunikować się słowami (komunikacja wyrażona reakcją dziecka na dyskomfort i komfort). Rokowanie jest niekorzystne, wiele dzieci nie przeżywa okresu niemowlęcego. Możliwe jest przeżycie do około 20 lat.

Jeśli u dziecka występują postępujące w czasie:

GŁUCHOTA + DYSTONIA + SPASTYCZNOŚĆ + ZMIANY MRI = MEGDEL

można podejrzewać zespół MEGDEL

Do postawienia diagnozy zespołu MEGDEL konieczne jest zaobserwowanie:

• charakterystycznych zmian w MRI - "oko skorupy",
• wysokiego poziomu kwasu 3-metyloglutakonowego i 3-metyloglutarowego w moczu (poziom kwasu 3MGA nie koreluje z ciężkością przebiegu choroby),
• stwierdzenie mutacji SERAC1 - wykonywane jest techniką sekwencjonowania eksomowego i potwierdzane sekwencjonowaniem Sangera.

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę inne zaburzenia metaboliczne związane z acydurią 3-metyloglutakonową, w tym:

• defekt AUH
• zespól Bartha,
• zespół Costeffa,
• defekt TMEM70,
• zespół DCMA (z kardiomiopatią rozstrzeniową i ataksją),
• MEGCANN,
• nieokreśloną kwasicę 3-metyloglutakonową.

Ponadto z: zespołem deplecji DNA mitochondrialnego 5,  zespołem Mohra-Tranebjaerga, zaburzeniami mitochondrialnymi i porażeniem mózgowym.

Diagnostyka prenatalna i przedimplantacyjna jest możliwa wówczas, gdy znana jest mutacja powodująca MEGDEL w rodzinie. Mogą być zatem wykonywane u par z historią choroby u krewnych.

Możliwości leczenia

Nie ma leczenia przyczynowego zespołu MEGDEL. Postępowanie terapeutyczne jest podtrzymujące i paliatywne. Najlepiej gdy jest prowadzone przez multidyscyplinarny zespół, z uwzględnieniem genetyka, pediatry specjalizującego się w zaburzeniach metabolicznych, neurologa dziecięcego, dietetyka i fizjoterapeuty.

Dziecko powinno mieć wykonane konsultacje: genetyczną, audiologiczną (wykonanie badania słuchowych potencjałów wywołanych, ang. Brainstem Auditory Evoked Potential, BAEP), neurologiczną (z uwzględnieniem neuroobrazowania i EEG), ortopedyczną (ocena przykurczów, skoliozy), psychologiczno-pedagogiczną (ocena stopnia rozwoju, badanie IQ), pulmonologiczną (określenie ryzyka aspiracji pokarmu do dróg oddechowych, leczenie infekcji, wzmożonego wydzielania w drogach oddechowych), hepatologiczną, żywieniową (dietetyk i terapeuta karmienia, neurologopeda), w razie potrzeby kardiologiczną (EKG).

Podejmowane procedury medyczne nie powinny być dodatkowym czynnikiem powodującym dyskomfort u dziecka. Należy skupić się na wyrównywaniu i zapobieganiu zaburzeniom metabolicznym, a także łagodzeniu występujących objawów, gdyż choroba na chwilę obecną jest niewyleczalna. 

Spastyczność okresowo może zostać opanowana poprzez zastosowanie doustnego baklofenu lub jako pompa do kanału kręgowego. Baklofen ma również zastosowanie w leczeniu dystonii. W dystoniach oprócz baklofenu, pewne efekty terapeutyczne można uzyskać wdrażając benzodiazepiny, lewodopę, iniekcje botulinowe, środki antycholinergiczne lub antydopaminergiczne, a także CBD. Wybór leku zależy od stanu pacjenta i wskazania. Spastyczność i dystonie nasila stres, zimno, ból i każdy inny dyskomfort - dlatego trzeba chronić dziecko przed nimi. Zaburzenia oddychania spowodowane ślinotokiem można opanować wstrzyknięciami z toksyną botulinową do ślinianek lub zabiegi chirurgiczne na przewodach ślinowych.

Z uwagi na trudności w karmieniu i niewystarczającą podaż pokarmu drogą naturalną, żywienie odbywa się przez sondę nosowo-żołądkową, a następnie przez PEG. Należy mieć na uwadze, że niedożywienie sprzyja zahamowaniu rozwoju. W przypadku MEGDEL dieta powinna być indywidualnie ustalona przez dietetyka w oparciu o aktualny stan zdrowia (kryzys metaboliczny, częste napady spastyczności i dystonii - wymagające wyrównania kalorycznego, obfite ślinienie mogące doprowadzić do odwodnienia), ocenę trawienia, wyniki badań laboratoryjnych i niedobory obecne u dziecka. Błędy żywieniowe np. niewłaściwy dobór preparatu żywieniowego, za duże porcje, niewłaściwa technika karmienia mogą skutkować bólami i kurczami brzucha, nadmiernym wydzielaniem śliny, wymiotami, biegunkami, pobudzeniem, uszkodzeniem śluzówki przewodu pokarmowego, a więc wystąpieniem stresorów, które będą negatywnie wpływać na stan dziecka np. nasilenie spastyczności lub dystonii. 

Istotne jest także unikanie leków upośledzających funkcjonowanie mitochondriów np. kwas walproinowy, amitryptylina, citalopram, fluoksetyna, haloperidol, diazepam, alprazolam, fenobarbital, statyny, paracetamol (acetaminofen), aspiryna, indometacyna, naproksen, diklofenak, tetracykliny, aminoglikozydy, chloramfenikol, linezolid, amniodaron, interferon, doksorubicyna, cisplatyna, tamoksyfen, zidowudyna, metformina, betablokery i szczepionki.

Na podstawie:

1. Wortmann SB et all. MEGDEL Syndrome. GeneReviews [Internet] April 17, 2014.
2. Wortmann SB et all. Eyes on MEGDEL: distinctive basal ganglia involvement in dystonia deafness syndrome. Neuropediatrics. 2015 Apr;46(2):98-103
3. Genetics Home Reference. MEGDEL Syndrome. Rev. 2014/ Publ. 2017
4. Kniffin CL. 3-metyloglutaconic aciduria with deafness, cncephalopathy and Leigh-like syndrome. Online Mendelian Inheritance in Man. Publ. 7/24/2012/Edit: 10/24/2016 
5. Wykaz leków toksycznych dla mitochondriów. Mitoaction.org. Dostęp z dn. 21.01.2017