Acyduria 3-metyloglutakonowa z zaćmą, zajęciem układu nerwowego i neutropenią

Acyduria 3-metyloglutakonowa z zaćmą, zajęciem układu nerwowego i neutropenią to wrodzone zaburzenie metabolizmu białek dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Do cech charakterystycznych choroby zaliczamy wysoki poziom kwasu 3-metyloglutakonowego (ang. 3-methylglutaconic acid, 3-MGA) współwystępujący wraz z pogarszaniem się stanu neurologicznego i neutropenią (obniżeniem liczby komórek układu odpornościowego - granulocytów obojętnochłonnych, czyli neutrofili - odpowiedzialnych za szybką reakcję organizmu na bakterie i inne patogeny). Objawy choroby są zróżnicowane - od łagodnych do bardzo ciężkich.

Synonimy:

• 3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement, and neutropenia (MEGCANN),
• 3-methylglutaconic aciduria, TYPE VII; MGCA7.

Rozpowszechnienie: nieznane. W Polsce znany jest przypadek jednej dziewczynki (Bois dentelle - grupa ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN).

Przyczyny i dziedziczenie

Acyduria 3-metyloglutakonowa z zaćmą, zajęciem układu nerwowego i neutropenią jest spowodowana mutacjami homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi w genie CLPB zlokalizowanym na chromosomie 11q13, które są dziedziczone autosomalnie recesywnie. 

Nie stwierdzono wyraźnej zależności między pozycją i  naturą specyficznych missensownych mutacji CLPB, a ciężkością objawów. Jednakże u dzieci z poważnymi objawami notowano całkowity brak funkcjonalnego białka kodowanego przez gen CLPB (białko o nazwie: ang. caseinolytic peptidase B homolog ClpB należące do rodziny białek  AAA+).

Objawy i diagnostyka
U większości pacjentów pierwsze objawy notuje się w wieku niemowlęcym, pod postacią postępującej encefalopatii z różnymi zaburzeniami ruchowymi i opóźnieniem rozwoju psycho-motorycznego. Do pozostałych, ale zmiennych objawów MEGCANN zaliczamy: zaćmę, napady padaczkowe i nawracające infekcje.

Acyduria 3-metyloglutakonowa przejawia się w zwiększonym wydalaniu kwasu 3-metylogltakonowego z moczem. Jest to kwas organiczny będący m.in. markerem zaburzeń mitochondrialnych.
Zajęcie układu nerwowego nie przebiega tak samo u wszystkich pacjentów. U jednych stwierdzano postępujące zaburzenia neurologiczne po urodzeniu lub jeszcze w okresie prenatalnym. W badaniach obrazowych mózgu ujawniano normalny obraz lub nieprawidłowości, jak zaniki mózgu, izolowany zanik móżdżku i zaburzenia w obrębie jąder podkorowych. U jednego dziecka stwierdzono wyprostowanie zakrętów mózgu. W badaniu elektroencefalograficznym - EEG - w ciężkich postaciach - był widoczny zapis o charakterze wyładowanie-cisza (ang. BS, Burst Suppression), który cechuje się naprzemiennymi okresami normalnej lub nawet wysokowoltażowej aktywności i bardzo niskim lub też izoelektrycznym zapisem. Należy wiedzieć, że opisywani byli pacjenci z prawidłowo rozwiniętym układem nerwowym.

U części chorych występowały ciężkie nawracające infekcje (stwierdzane były u niektórych dzieci), ale zgłaszana była neutropenia lub też neutopenia z progresją do białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (opisywane u rodzeństwa). W wyniku biopsji szpiku stwierdzono zatrzymanie granulopoezy (tworzenie się granulocytów w czerwonym szpiku kostnym).

The American Journal of Human Genetics 2015 96, 245-257

DOI: (10.1016/j.ajhg.2014.12.013) 

A - noworodek ze zwiększonym napięciem mięśniowym;

B i C - dysmorfie twarzy u dzieci: namiotowe usta i hiperterolyzm oczny oraz hipotonia tułowia;

D - brak dysmorfizmu twarzy, osoba może stać swobodnie;

E-H - kolejne T2 zależne obrazy MRI w widoku osiowym dziecka odpowiednio w wieku:
2,5 miesięcy/16 miesięcy/3,5 lat/7 lat; ujawniają postępującą atrofię mózgu, zmniejszenie objętości 
zarówno kory jak i istoty białej zależnie od czasu. Postępujący, symetryczny zanik jąder podstawy 
(zwiększona intensywność sygnału T2 w jądrze ogoniastym i skorupie zaczynająca się w wieku 16 miesięcy);

I - izolowany zanik móżdżku. 

Cechami wspólnymi MEGCANN są opóźnienia rozwoju psychoruchowego, różnego stopnia niepełnosprawność intelektualna, wrodzona neutropenia, zanik mózgu, mikrocefalia (głowa nienaturalnie małych rozmiarów), zaburzenia poruszania i zaćma. Początkowo przez kilka miesięcy dziecko może rozwijać się prawidłowo. Dopiero po tych kilku miesiącach pojawią się problemy.

Warto wiedzieć, że u większości dzieci po urodzeniu występowała hipotonia mięśniowa postępująca do spastyczności, co sugerowało rozpoznawanie zaburzeń dróg pzoapiramidowych. U pacjentów z umiarkowanym fenotypem oprócz hipotonii mięśniowej obserwowano trudności w karmieniu, małogłowie, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, ataksję i dystonię. Zgłaszanymi objawami pozapiramidowymi w MEGCANN były jeszcze: choreoatetoza, mioklonie, opistotonus i drgawki.

Najcięższy fenotyp dotyczył niewielkiej liczby dzieci. Początek objawów w tym fenotypie wystąpił jeszcze w okresie prenatalnym lub przy urodzeniu i obejmował wzmożone napięcie mięśniowe noworodka oraz przykurcze, co obrazowo określano jako "stiff baby" (sztywne dziecko), a ponadto brak ruchu i bezdech wymagający wsparcia oddechowego (sztuczna wentylacja) oraz brak kontaktu wzrokowego, całkowity brak rozwoju i śmierć w pierwszym miesiącu życia.

Cechami rzadko występującymi u dzieci były:

• dysmorfizm twarzy: niski grzbiet nosa, namiotowe usta, hiperterolyzm oczny,
• kardiomiopatia lub przerost serca,
• niedoczynność tarczycy.

Najstarszy zgłoszony pacjent miał 18 lat, a najmłodszy 2 lata. Postać ciężka choroby doprowadzała jednak do zgonów dzieci przed ukończeniem 1. miesiąca życia. Najmniej ucierpiały dzieci będące rodzeństwem ze stwierdzoną neutropenią. Jedno z nich miało zaćmę jądrową, a u drugiego wystąpił zespół nadpobudliwości z deficytem uwagi, dysleksja i dysgrafia. Oboje normalnie się rozwijali.

Mutacje genu CLPB mogą zostać wykryte podczas badań genetycznych np.:

• sekwencjonowanie egzomu i sekwencjonowanie Sangera,
• bezpośrednie sekwencjonowanie genu CLPB,
• homozygosity mapping i sekwencjonowanie genu kandydata,
• badania fibroblastów - nie wykazują błędów w mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej.

Możliwości leczenia
Metody efektywnego leczenia są nieznane. Postępowanie opiera się na łagodzeniu objawów i opiece paliatywnej. Dziecko zapewne będzie potrzebowało konsultacji lekarza od chorób metabolicznych, neurologa, nefrologa, kardiologa, hematologa i okulisty. Musi być pod stałą opieką doświadczonego pediatry. Istotne jest wdrożenie wczesnej interwencji, terapii neurologopedycznej i indywidualna fizjoterapia.
Początkowo, z powodu trudności w karmieniu, potrzebne będzie założenie sondy dożołądkowej i karmienie dziecka za pomocą strzykawki (posiłki i płyny), żeby zapobiegać niedożywieniu. Nauka karmienia butelką powinna się odbywać pod kontrolą terapeuty karmienia. Może okazać się pomocne zastosowanie butelek przeznaczonych do karmienia dzieci z rozszczepem wargi lub podniebienia.
Niska odporność skutkuje podatnością na różne infekcje np. układu oddechowego lub moczowego. Należy szczególnie dbać o odporność poprzez postępowanie według podstawowych zasad higieny oraz wdrożenie stałej antybiotykoterapii. Niestety dziecko nie powinno przebywać w zatłoczonych miejscach i być narażone na skrajne bodźce atmosferyczne (przegrzanie, przewianie, przemoczenie).
W zaostrzeniach zaburzeń metabolizmu aminokwasów i białek należy przerwać stan kataboliczny, poprzez podaż dużych dawek glukozy we wlewie oraz przeciwdziałać kwasicy, usunąć toksyny z organizmu i podać karnitynę. Leczenie długotrwałe polega na wdrożeniu diety z ograniczeniem białka, ustalonej przez doświadczonego dietetyka oraz suplementowaniu aminokwasów niezwiązanych z defektem, soli mineralnych, witamin, pierwiastków i karnityny.

Na podstawie:

1. Wortmann S. B. Ziętkiewicz S. Kousi M. et all. CLPB Mutations Cause 3-Methylglutaconic Aciduria, Progressive Brain Atrophy, Intellectual Disability, Congenital Neutropenia, Cataracts, Movement Disorder. Am J Hum Genet. 2015 Feb 5; 96(2): 245–257.
2. L. Kniffin K. 3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement, and neutropenia (MEGCANN) 616271. OMIM. 06/18/2015
3. Mieczkowski M. Zaburzenia metabolizmu aminokwasów i białek. Prezentacja sknendocrinus.wum.edu.pl