Niedobór karboksylazy 3-metylokrotonyl-CoA - niedobór 3-MCC

Niedobór 3-MCC jest chorobą dziedziczną, w której organizm nie jest w stanie prawidłowo metabolizować białek. Osoby chore nie wytwarzają enzymu pozwalającego na rozkład białek zawierających aminokwas znany jako leucyna. Jest to więc wrodzone zaburzenie metabolizmu leucyny. Niemowlęta z niedoborem 3-MCC początkowo mogą wyglądać na zdrowe. Objawy schorzenia ujawniają się dopiero w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie i obejmują m.in. ospałość, trudności w karmieniu, wymioty, biegunki i słabe napięcie mięśniowe. Zaniechanie leczenia choroby doprowadza do poważnych powikłań, w tym nawet zgonu dziecka. Na ogół rokowanie jest dobre, jeśli zostanie wdrożone leczenie dietetyczne, ale zależy też od ciężkości objawów [1].

Synonimy:

• 3-methylcrotonylglycinuria
• MCC deficiency
• MCCD
• Isolated 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency [2]

Rozpowszechnienie: około 1 : 36 000 noworodków na świecie [1]. W Europie: 1:50,000-1:30,000. Wprowadzenie programów przesiewowych w niektórych krajach, opartych na tandemowej spektometrii mas wykazało wysoką częstość występowania tej choroby i obecnie wydaje się być najbardziej powszechną - w niektórych populacjach - acydurią organiczną [1].

Przyczyny i dziedziczenie

Za pojawienie się deficytu 3-MCC odpowiedzialne są mutacje w genach: MCCC1 i MCCC2. Zawierają one instrukcje dla tworzenia enzymu o nazwie: karboksylaza 3-metylokrotonyl-koenzymu A. Odgrywa on kluczową rolę w rozkładzie białek (zwłaszcza leucyny), które spożywamy wraz z posiłkami.

Wspomniane mutacje doprowadzają do zmniejszenia lub braku aktywności enzymu, co skutkuje nieprawidłowym przekształcaniem leucyny. W efekcie, toksyczne produkty uboczne przemiany leucyny wiodą do uszkodzenia mózgu, co stanowi podstawę objawów niedoboru 3-MCC.

Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć od każdego rodzica po jednej zmutowanej kopii genu. Rodzice osoby chorej mogą być bezobjawowymi nosicielami mutacji deficytu 3-MCC [1].

Objawy i diagnostyka

Jak wspomniano wcześniej, objawy choroby mogą być widoczne dopiero w okresie niemowlęcym lub wczesnodziecięcym. Ich nasilenie jest zmienne, od łagodnego, po zagrażające życiu. Większość pacjentów cechuje prawidłowy wzrost i rozwój aż do wystąpienia ostrego kryzysu metabolicznego, do którego dochodzi zazwyczaj po infekcji organizmu, przebywaniu na czczo lub po wprowadzeniu diety bogatej w białko w wieku 2-33 miesięcy. Obserwowane są wtedy:

- trudności w karmieniu,

- nawracające wymioty i biegunki,

- ospałość, nadmierne zmęczenie, letarg,

- hipotonia, czyli słabe napięcie mięśniowe [1],

- bezdech (zatrzymanie oddechu),

- zaburzenia neurologiczne (udar metaboliczny, niedowład połowiczy i encefalopatia) [2],

- drażliwość i zmiany w zachowaniu,

- niewydolność wątroby na skutek nieleczenia kryzysów metabolicznych,

- śpiączka prowadząca nawet do  śmierci [3].

Bez odpowiednich interwencji medycznych stan ten może doprowadzić opóźnienia rozwoju, pojawienia się drgawek i wreszcie śpiączki. Powikłania te można jednak wyeliminować dzięki wczesnej diagnostyce i wdrożeniu diety ubogobiałkowej, uzupełnianej suplementami. Pomiędzy okresami zaostrzeń, choroba jest "uśpiona".

Trzeba mieć także na uwadze fakt, że nie u wszystkich osób, u których obecna jest mutacja niedoboru 3-MCC wystąpią objawy choroby. Zatem może ona przebiegać do końca życia nie ujawniając się [1]. Jeśli choroba da o sobie znać w okresie dorosłości, wówczas objawy są niespecyficzne (zmęczenie i osłabienie) [2].

Czynniki wyzwalające kryzys metaboliczny:

- gorączka, 

- stres, 

- wzmożony wysiłek fizyczny, 

- infekcja,

- wymioty i biegunką uniemożliwiające karmienie i pojenie.

Wówczas jest konieczne założenie venflonu i dożylna podaż glukozy we wlewie ciągłym, ewentualnie dożołądkowo (sonda, PEG).

Podobnie jak w przypadku niedoboru MCAD, tak i w niedoborze 3-MCC, istnieje ryzyko pomylenia schorzenia z zespołem Reye'a. Zespół Reye'a zwykle pojawia się u dzieci leczonych aspiryną podczas infekcji wirusowych. Diagnostyka różnicowa powinna wykluczyć m.in.:

- mnogi niedobór karboksylazy,

- zespół Reye'a,

- MCAD.

Rozpoznanie choroby opiera się na wykonaniu badań krwi metodą tandemowej spektometrii mas (wczesne badania przesiewowe noworodków). W moczu dzieci stwierdza się podniesiony poziom kwasów organicznych. Poziom karnityny we krwi może być obniżony. Badania limfocytów i fibroblastów wskazują na brak lub niską aktywność enzymu 3-MCC, podczas gdy inne enzymy karboksylazy wykazują normalną aktywność. Badania genetyczne potwierdzają diagnozę. 

Programy przesiewowe dla noworodków są dostępne w USA i niektórych krajach europejskich. Diagnostyka prenatalna jest możliwa wówczas, gdy znana jest mutacja w rodzinie. Zalecane jest poradnictwo genetyczne.

W czasie kryzysu metabolicznego stwierdza się hipoglikemię, kwasicę organiczną oraz łagodną hiperamonemię [2].

Możliwości leczenia

Wczesna diagnoza może pomóc we właściwym postępowaniu leczniczym i zmniejszeniu ryzyka pojawiania się kryzysów metabolicznych. Leczenie często nie jest konieczne u chorych bezobjawowych. Pacjenci mogą wymagać doustnej suplementacji L-karnityny, biotyny i glicyny [4].

Dieta polega na ograniczeniu białek naturalnych i leucyny oraz unikaniu głodzenia. Należy szczególnie unikać:

- mleka i produktów mleczarskich,

- mięsa, drobiu i ryb,

- jaj,

- fasoli i warzyw strączkowych,

- orzechów i masła orzechowego [3].

Preparatem specjalnego przeznaczenia żywieniowego dla chorych z niedoborem 3-MCC jest LEU-free cooler, który zawiera m.in. niezbędne dla rozwoju aminokwasy, ale jest pozbawiony leucyny [4] Innym preparatem jest Milupa Leu 2 prima. Nie wolno zatem całkowicie wyeliminować białek z diety dziecka, ponieważ są niezbędne dla rozwoju. Dietę na okresy "uśpienia choroby", jak i sytuacje kryzysowe (infekcja) powinien ułożyć doświadczony dietetyk [3]. Trzeba unikać czynników mogących doprowadzić do rozwinięcia się powikłań metabolicznych (infekcje, wysiłek fizyczny, stres), a także monitorować stężenie karnityny we krwi. Postępowaniem ratującym w kryzysach metabolicznych jest wyrównywanie kwasicy oraz dożylna podaż glukozy. Rokowanie u chorych z 3-MCC jest najczęściej pomyślne, ale zależy od stopnia nasilenia objawów [2].

Na podstawie:

1. GHR
2. ORPHANET
3. NewbornScreening
4. AOTM

Dostępy z dn. 25.01.2015, g. 8:06.