Zespół Darrowa i Gamble'a - wrodzona biegunka chlorkowa

Wrodzona biegunka chlorkowa znana też jako zespół Dąbrowa i Gamble'a, to rzadka genetyczna choroba jelit, w przebiegu której obserwuje się uporczywą, potencjalnie zagrażającą życiu, wodnistą biegunkę z nadmiernym stężeniem chlorków w stolcu. Ponadto, charakteryzuje się również niskim poziomem chlorków i sodu we krwi, oraz zasadowicą metaboliczną. Stan ten doprowadza do przewlekłego odwodnienia i zaburzeń rozwojowych. Biegunka chlorkowa manifestuje się już w okresie prenatalnym. Typowe w tym przypadku jest wielowodzie (nadmiar płynu owodniowego), a także nadmiernie rozdęte pętle jelitowe u płodu. Ciąża dziecka z biegunką chlorkową często skutkuje porodem przedwczesnym. Na chwilę obecną nie ma leczenia przyczynowego dla tej choroby. Wdrażane jest leczenie celowane, co pozwoliło na znaczące złagodzenie negatywnych skutków biegunki chlorkowej i umożliwiło prawidłowy rozwój dziecka. Z uwagi na to, że biegunka u noworodka nie wzbudza takiego niepokoju u rodziców, jak słabe przybieranie na wadze, należy pamiętać o tym, by nie pomylić jej z niedrożnością jelit, niedożywieniem, zwężeniem odźwiernika, wrodzonym przerostem nadnerczy, mukowiscydozą czy zespołem Baretta.


Synonimy:
  • ang. Darrow-Gamble syndrome - Zespół Darrowa i Gamble'a, 
  • ang. congenital chloride diarrhea (CCD) - wrodzona biegunka chlorkowa.

Numery w klasyfikacjach:

OMIM
ORPHA
ICD-10
21470053689P78.3

Rozpowszechnienie
Większość przypadków wrodzonej biegunki chlorkowej, pochodzi z krajów, w których występuje wysoki wskaźnik pokrewieństwa (jak np. Arabia Saudyjska, czy Kuwejt) lub z krajów, w których występuje wysoki odsetek nosicieli tej mutacji z powodu efektu założyciela (Finlandia, Polska i Japonia). Pojedyncze przypadki mogą pojawić się na całym świecie.

Przyczyny i dziedziczenie

CCD jest autosomalne recesywną postacią biegunki przewlekłej. Za jej wystąpienie odpowiedzialne są są mutacje genu SLC26A3 kodującego wymiennik jonów Cl-/HCO3-, umiejscowiony w szczytowej błonie nabłonka jelita krętego i okrężnicy. Białko kodowane przez ten gen jest glikoproteiną transbłonową, której rolą jest transport jonów siarczanowych. Jest ono niezbędne do wchłaniania chlorków w jelitach.

Inne geny odpowiedzialne za przewlekłe biegunki: MYO5B (606540), SPINT2 (605124), NEUROG3 (604882), EPCAM (185535), GUCY2C (601330), DGAT1 (604900), SLC9A3 (182307), WNT2B (601968), PLVAP (607647), delecja  regionu krytycznego dla jelita na chromosomie 16p13, powodując utratę ekspresji genu flankującego PERCC1 (618656) oraz STX3 (600876).

Objawy kliniczne
Chorobę można zdiagnozować już w okresie prenatalnym, wykonując USG przedurodzeniowe (wielowodzie, poszerzenie pętli jelitowych u płodu). Dzieci w biegunką chlorkową rodzą się zwykle przedwcześnie, z niską masą ciała. Występuje opóźnione oddawanie smółki, rozdęty brzuch, przez co można podejrzewać niedrożność przewodu pokarmowego. Następnie dziecko zauważalnie nie chce jeść, przez co widoczny jest słaby przyrost masy ciała, niepokój, czy drażliwość. Ponadto okresowo pojawiają się wymioty, co może nasuwać podejrzenie zwężenia odźwiernika. Biegunka w okresie noworodkowym często jest objawem niezauważonym, gdyż moczenie pieluszki przez płynny stolec może być interpretowane jako moczenie moczem. CDC zwykle doprowadza do odwodnienia w ciągu kilku dni życia noworodka.

Z powodu biegunki i niespożywania pokarmu, u dzieci w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia nasilają się objawy wskazujące na odwodnienie (apatia, sucha skóra i śluzówki, zapadnięte ciemiączko, płacz bez łez, zmniejszenie oddawania moczu - trudne do zaobserwowania). W badaniach laboratoryjnych występują:
  • hiponatremia (niski poziom sodu we krwi), 
  • hipokalemia (niski poziom potasu we krwi),
  • hipochloremia (niski poziom chlorków we krwi), 
  • zasadowica metaboliczna (zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej, w którym pH krwi rośnie do poziomu zasadowego z powodu utraty jonów wodorowych i wzrostu zasad). 
Są to stany, które nieleczone mogą prowadzić do ciężkich zaburzeń ogólnoustrojowych, które skutkują nawet zgonem dziecka (często przed ustaleniem diagnozy). Ponadto, zauważalna jest nie tyle biegunka, co słaby przyrost masy ciała, czemu towarzyszą zaburzenia elektrolitowe. Jeśli biegunka jest stanem obserwowalnym, wówczas jest ona wodnista i tryskająca, a po zbadaniu, stwierdza się nadmierne wydalanie chlorków z kałem (>90mmol/l).

Rozpoznanie CCD opiera się na stwierdzeniu:
  • objawów klinicznych, 
  • nadmiernego wydalaniu chlorków w kale (>90 mmol/l)
  • utrzymujące się, mimo leczenia obniżone stężenia Na, K, Cl i zasadowicy metabolicznej,
  • dodatniego wyniku badania genetycznego (obecność mutacji genu SLC26A3 (p.IIe(TCA)657dup)).

Możliwości leczenia
Na chwilę obecną, dla pacjentów z CCD dostępne jest wyłącznie leczenie objawowe, czyli terapia substytucyjna. Należy wspomnieć, że istotna jest wczesna diagnoza i agresywna terapia zastępcza chlorkiem sodu i chlorkiem potasu, co daje dużą szanse na prawidłowy wzrost i rozwój dziecka. Pacjent powinien znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry, genetyka, gastroenterologa dziecięcego, nefrologa i dietetyka.

Terapia terapia substytucyjna NaCl/KCl jest w stanie uchronić dziecko przed odwodnieniem, hipoelektrolitemią, ktorej towarzyszy aktywacja układu renina–aldosteron oraz przed innymi częstymi powikłaniami jak zaburzenia rozwoju, przewlekła choroba nerek i opóźnienie psychoruchowe.

Leczenie maślanem i cholestyraminą skutecznie zmniejsza nasilenie biegunki w większości pacjentów. Ponadto maślan jest w stanie modulować ekspresję dwóch głównych transporterów jelitowych Cl−. Przypuszcza się także, że skuteczność cholestyraminy u pacjentów z CLD może wynikać z jej zdolności do wiązania kwasów żółciowych. 

Substytucję soli należy ustalać w zależności od wieku i masy ciała pacjenta oraz dostosowywać na podstawie wyników chlorków w moczu, poziomu elektrolitów w surowicy i gazometrii (równowaga kwasowo-zasadowa). Zaleca się, by pacjenci z CCD posiadali aktualne szczepienia, aby ograniczać liczbę infekcji, które mogą powodować zagrażające życiu odwodnienie. 

Zaleca się dokonywać regularnych kontroli stopnia rozwoju dziecka i jego możliwości intelektualnych z uwagi na wysoki odsetek zaburzeń neuropsychomotorycznych u pacjentów z biegunką chlorkową. 

W przypadku pacjentów dorosłych, oprócz terapii substytucyjnej, nierozłącznym elementem postępowania medycznego jest także monitorowanie oraz leczenie powikłań jelitowych i pozajelitowych (przewlekła choroba nerek, hiperurykemia, torbiele nasieniowe i choroby zapalne jelit). Kluczowa okazuje się także ocena psychologiczna, gdyż w późniejszym okresie życia deficyty poznawcze mogą spowodować, że pacjent będzie potrzebował wsparcia w suplementacji NCL i KCl.



Opracowano na podstawie:
  1. Kalicka K, Bieniaś B, Wieczorkiewicz-Płaza A, et al. Wrodzona biegunka chlorowa pierwotnie traktowana jako zespół Barttera – opis przypadku. Annales Academiae Medicae Silesiensis. 2017;71:87-91. doi:10.18794/aams/69215.
  2. OMIM 214700
  3. Eugenia Kik, Anna Noczyńska. Trudności diagnostyczne zaburzeń elektrolitowych i kwasowo-zasadowych u 1,5-miesięcznego chłopca – opis przypadku. Endokrynol. Ped. 13/2014;2(47):85-88 DOI: 10.18544/EP-01.13.02.1489
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1811
  5. Di Meglio, L., Castaldo, G., Mosca, C. et al. Congenital chloride diarrhea clinical features and management: a systematic review. Pediatr Res 90, 23–29 (2021). https://doi.org/10.1038/s41390-020-01251-2

Komentarze

Popularne posty z tego bloga

Polimikrogyria - drobnozakrętowość mózgu

Zespół Phelan-McDermid - delecja 22q13

Zespół Wiedemanna-Steinera