NDMSCA - zaburzenie neurorozwojowe z małogłowiem, drgawkami i atrofią korową

Choroby ultrarzadkie to ekstrema wśród chorób rzadkich. Cechuje je jeszcze niższa chorobowość, która wynosi jedną tysięczną chorobowości chorób rzadkich. Dotyczą zatem mniej niż 1 na 2000 000 osób [1]. Niektóre z tych chorób są tak niespotykane, że dotychczas nie określono ich rozpowszechnienia w populacji ogólnej czy pediatrycznej. Zgłoszonych jest zaledwie kilka przypadków na świecie. Prawdopodobnie może mieć to związek z ograniczeniami diagnostycznymi genetycznych przyczyn zaburzeń rozwojowych, które aktualnie przeżywają rozkwit. Przykładową chorobą - dopiero odkrywaną przez naukowców jest NDMSCA, czyli zaburzenia neurorozwojowe z małogłowiem, drgawkami i atrofią korową.

NDMSCA jest zaburzeniem dziedziczonym w sposób autosomalne recesywny, co oznacza, że niezbędne jest odziedziczenie od obojga rodziców nieprawidłowo zmienionej wersji genu WARS1. Cechy zaburzenia są niejednoznaczne i nie wskazują bezbłędnie rozpoznania, bowiem przypominają mnóstwo innych chorób neurologicznych. W ich przebiegu obserwuje się całościowe zaburzenia rozwoju ruchowego i umysłowego widoczne niedługo po urodzeniu, a także małogłowie postępujące w okresie postnawalnym. U wielu dzieci występują lekooporne napady padaczkowe o wczesnym początku, a także encefalopatia padaczkowa. Do pozostałych objawów zalicza się hipotonię osiową oraz spastyczność obwodową, trudności w karmieniu i słaby przyrost masy ciała. Dzieci nie będą w stanie rozwinąć mowy, ani chodzić.  W badaniach obrazowych mózgu stwierdza się postępujący zanik mózgu, hipoplastyczne ciało modzelowate oraz zaburzenia mielinizacji. Choroba pozostaje niewyleczalna, ale proponowane jest leczenie objawowe i paliatywne. Niestety NDMSCA wpływa niekorzystnie na długość życia, doprowadzając do przedwczesnych zgonów w okresie dzieciństwa [2].

Synonimy:

• ang. Neurodevelopmental disorder with microcephaly, seizures, and cortical atrophy (NDMSCA) - zaburzenia neurorozwojowe z małogłowiem, drgawkami i atrofią korową

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
617802

Rozpowszechnienie: nieznane.

Dotychczas opisano 24 przypadki na całym świecie [3]. Wiadomo też o jednym przypadku z Polski (Bois centelle - grupa ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN). 

Przyczyny i dziedziczenie

Za wystąpienie zaburzeń neurorozwojowych z małogłowiem, drgawkami i atrofią korową odpowiedzialne są mutacje w genie WARS1. Zawiera on instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka enzymatycznego o nazwie syntetaza tryptofanylo-TRNA 1 (ang. Tryptophanyl-TRNA Synthetase 1). 

Syntetazy aminoacylo-tRNA katalizują (przyspieszają) aminoacylację tRNA przez pokrewny im aminokwas. Aminoacetylacja to dodawanie grup aminowej i acetylowej do czastczki tRNA. Funkcją tRNA jest przenoszenie aminokwasów do miejsca produkcji białka i aminoacetylacja to umożliwia (albo uniemożliwia, jak jest zaburzona). Uważa się, że syntetazy aminoacylo-tRNA są jednymi z pierwszych białek, które pojawiły się w ewolucji, ze względu na ich kluczową rolę w łączeniu się aminokwasów z trójkami nukleotydowymi zawartymi w tRNA. Istnieją dwie formy syntetazy tryptofanylo-tRNA, forma cytoplazmatyczna, nazwana WARS i forma mitochondrialna, nazwana WARS2. Syntetaza tryptofanylo-tRNA (WARS) katalizuje aminoacylację tRNA(trp) za pomocą tryptofanu i jest indukowana przez interferon. Syntetaza tryptofanylo-tRNA należy do rodziny syntetaz tRNA klasy I. Dla genu WARS1 znaleziono cztery warianty transkrypcyjne kodujące dwie różne izoformy [4].

NDMSCA jest dziedziczone w sposób autosomalne recesywny, O dziedziczeniu recesywnym mówimy wtedy, gdy dana osoba dziedziczy od obojga rodziców dwie zmienione kopie tego samego genu. Po jednej kopii otrzymuje od każdego rodzica. Zatem choroba występuje tylko wtedy, gdy obydwa wadliwe geny zostaną przekazane potomkowi. Odziedziczenie jednej zmienionej kopii genu i jednej prawidłowej oznacza, że dziecko najprawdopodobniej nie będzie miało cech choroby, ale będzie nosicielem wadliwego genu i może go przekazać później swojemu potomstwu. Prawidłowa kopia genu równoważy deficyty warunkowane przez kopię uszkodzoną. Przekazanie zdrowej kopii lub uszkodzonej to zjawisko losowe – może nastąpić, ale nie musi. Istnieje 25% ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku i jego zachorowania, jeżeli oboje rodziców posiadają i przekażą mu zmieniony gen. Jest też 75% szans na to, że dziecko nie będzie miało objawów choroby. Co jeszcze ważne, mamy 50% prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma od rodziców tylko jedną kopię zmienionego genu, a wtedy będzie nosicielem wady, ale bez objawów choroby. Dziecko może też odziedziczyć obie prawidłowe kopie od każdego z rodzica, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem – na co jest 25% szans. Trzeba wiedzieć, że takie ryzyko występuje w każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.

Objawy i diagnostyka

Objawy NDMSCA są widoczne już w okresie noworodkowo-niemowlęcym i są postępujące [5][6]. U dzieci można zaobserwować małogłowie, ciemjęczko przednie małych rozmiarów, a także wydatne prążkowanie szwów czaszkowych [7]. Występuje też brak lub osłabienie kontaktu wzrokowego [2].

Z powodu obniżonego napięcia mięśniowego pojawia się cichy, słaby płacz, trudności w ssaniu, zaburzenia połykania oraz trudności w karmieniu dziecka. Zgłaszano także hipotonie osiową ze spastycznością obwodową, czyli niskie napięcie w obrębie korpusu, a wzmożone na kończynach [8]. Noworodki/niemowlęta słabo lub nie przybierają na wadze i wzroście. Nie będą w stanie chodzić, ani mówić. Donoszono także o braku możliwości trzymania główki [6][7]. Zahamowanie rozwoju i ciężka niepełnosprawność dziecka będzie skutkowała sprawowaniem nad nim stałej, troskliwej opieki.

Napady drgawkowe (padaczkowe) w przebiegu NDMSCA mogą się pojawić już w pierwszym miesiącu życia noworodka [7]. 

Opisywane są również cechy dymorficzne twarzy wśród dzieci z tym neurorozwojowym zaburzeniem:

• nisko osadzone uszy, 
• długie rzęsy, 
• spadziste czoło, 
• mikrognacja, 
• krótki nos z płaskim grzbietem nosa [7].

A - rodowód rodziny; B - małogłowie, spadziste czoło, niskoosadzone uszy, mikronacja, krótki nos, płaska i krótka nasada nosa
C, D - obraz MRI w wieku 4 miesięcy: rozlany zanik mózgu, cieńsze ciało modzelowate i prawidłowy móżdżek
E,F - badanie MRI po 52 dniach życia wykazujące minimalną rozlaną atrofię mózgu z widocznymi szczelinami i bruzdami oraz brak znaczącej atrofii móżdżku
G,H - MRI powtórzone po 2 latach wykazujące postępującą atrofię mózgu i móżdżku oraz coraz bardziej cieńsze ciało modzelowate
(Stephen et all, 2018)

Cechy obrazu mózgu w badaniach radiologicznych:

• rozlane zaniki mózgu i hiperintensywność podkorowej istoty białej,
• coraz cieńsze, hipoplastyczne ciało modzelowate, 
• zmniejszenie istoty białek [7]

Przeżycie dzieci jest na ogół skrócone. Wiele z opisywanych zmarło w okresie niemowlęcym lub wczesnodziecięcym. Znane są też przeżycia do około 10 lat [8]. Jedną z przyczyn zgonu są infekcje płucne [7].

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną brakuje leczenia przyczynowego dla NDMSCA. Dziecko powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry, neurologa dziecięcego oraz genetyka i lekarza opieki paliatywnej. Kluczowe jest wykonanie diagnostyki genetycznej zaburzeń rozwojowych oraz rzetelne badanie neurologiczne z uwzględnieniem badań obrazowych.

Dziecko będzie wymagało karmienia przez sondę, gdyż nie będzie w stanie samodzielnie przyjmować posiłków i ich połykać. Należy też zachować wszelkie działania profilaktyczne infekcji układu oddechowego, a jednym z najistotniejszych jest zapobieganie zachłyśnięciu treścią pokarmową (karmienie w pozycji z uniesieniem tułowia).

Niestety napady padaczkowe w przebiegu NDMSCA cechuje lekooporność, czyli stosowane leki przeciwdrgawkowe prawdopodobnie okażą się nieskuteczne. Wówczas trzeba rozważyć wdrożenie leczenia pozafarmakologicznego dedykowanego padaczkom lekoopornym.

Więcej o padaczkach >> Padaczka - epilepsja

Opracowano na podstawie

1. Hennekam RC. Care for patients with ultra-rare disorders. Eur J Med Genet. 2011 May-Jun;54(3):220-4. doi: 10.1016/j.ejmg.2010.12.001. Epub 2010 Dec 10
2. Siekierska, A., Stamberger, H., Deconinck, T., Oprescu, S. N., Partoens, M., Zhang, Y., Sourbron, J., Adriaenssens, E., Mullen, P., Wiencek, P., Hardies, K., Lee, J.-S., and 28 others.Biallelic VARS variants cause developmental encephalopathy with microcephaly that is recapitulated in vars knockout zebrafish. Nature Commun. 10: 708, 2019. Note: Electronic Article. [PubMed: 30755616, related citations]
3. OMIM: 617802
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7453
5. https://www.malacards.org/card/neurodevelopmental_disorder_with_microcephaly_seizures_and_cortical_atrophy
6. Karaca, E., Harel, T., Pehlivan, D., Jhangiani, S. N., Gambin, T., Akdemir, Z. C., Gonzaga-Jauregui, C., Erdin, S., Bayram, Y., Campbell, I. M., Hunter, J. V., Atik, M. M., and 52 others. Genes that affect brain structure and function identified by rare variant analyses of mendelian neurologic disease.Neuron 88: 499-513, 2015.
7. Stephen, J., Nampoothiri, S., Banerjee, A., Tolman, N. J., Penninger, J. M., Elling, U., Agu, C. A., Burke, J. D., Devadathan, K., Kannan, R., Huang, Y., Steinbach, P. J., Martinis, S. A., Gahl, W. A., Malicdan, M. C. V. Loss of function mutations in VARS encoding cytoplasmic valyl-tRNA synthetase cause microcephaly, seizures, and progressive cerebral atrophy. Hum. Genet. 137: 293-303, 2018
8. Friedman, J., Smith, D. E., Issa, M. Y., Stanley, V., Wang, R., Mendes, M. I., Wright, M. S., Wigby, K., Hildreth, A., Crawford, J. R., Koehler, A. E., Chowdhury, S., and 17 others. Biallelic mutations in valyl-tRNA synthetase gene VARS are associated with a progressive neurodevelopmental epileptic encephalopathy. Nature Commun. 10: 707, 2019.