Zespół soli i pieprzu - niedobór syntazy gangliozydu GM3

Zespół soli i pieprzu to rzadko występujące wrodzone zaburzenie glikolizacji, które przebiega z objawami neurologicznymi, niepełnosprawnością intelektualną oraz zmienioną pigmentacją skóry pod postacią niewielkich rozproszonych plamek z nadmiarem lub niedoborem barwnika. Charakterystyczna jest padaczka lekooporna, cechy choreoatetozy, skolioza, a czasem również niespecyficzny i nieprawidłowy zapis elektrokardiogramu. Notowano też dysmorfie twarzowe, jak małogłowie, niedorozwój środkowej części twarzy i wydatną dolną część twarzy. Ponadto, w badaniach radiograficznych wykrywa się zmniejszoną mineralizację kości. Zespół jest niewyleczalny, a postępowanie jest objawowe i wspierające.[1]

Synonimy:

• ang. salt and pepper syndrome - zespół soli i pieprzu,
• ang. salt and pepper developmental regression syndrome - zespół regresji rozwoju typu "sól i pieprz",
• ang. Amish infantile epilepsy syndrome - zespół niemowlęcej padaczki Amiszy,
• ang. Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome - zespół padaczkowy o początku w niemowlęctwie,
• ang. GM3 deficiency - niedobór GM3,
• ang. salt and pepper mental retardation syndrome - zespół opóźnienia umysłowego typu "sól i pieprz" [2]

Numery w klasyfikacjach: [2]

OMIM	ORPHA	ICD-10
609056	370938	E77.8

Rozpowszechnienie: <1: 1-000 000 [1]. Zgłoszono około 50 przypadków pochodzących głównie z populacji Amiszy Starego Zakonu.[3]

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół soli i pieprzu spowodowany jest mutacjami genu ST3GAL5 (SATI), który znajduje się na ramieniu krótkim chromosomu 2, w pozycji 11.2 (locus 2p11.2). Mutacje dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny (czyli obydwie kopie genu muszą być zmutowane).[1][3]

Gen ST3GAL5 (ang. ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 5) zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka enzymatycznego o nazwie sytaza gangliozydu GM3. Jest ona enzymem przeprowadzającym reakcję chemiczną będącą pierwszym etapem wytwarzania cząsteczek tłuszczowych zwanych gangliozydami. Głównym zadaniem syntazy GM3 jest przemiana laktozyloceramidu na prostszą cząsteczkę gangliozydową GM3. Gangliozyd ten jest wykorzystywany w dalszych reakcjach do tworzenia bardziej złożonych gangliozydów.[3]

Jak wspomniano wcześniej, gangliozydy to cząsteczki tłuszczowe. Znajdują się na powierzchniach komórkowych komórek i tkanek w całym organizmie (szczególnie liczne w układzie nerwowym). Chociaż nie poznano jeszcze dokładnych funkcji gangliozydów, wyniki badań sugerują, że odgrywają one dużą rolę w chemicznej regulacji szlaków komórkowych, wpływających na wzrost, podział, ruchliwość, adhezję (przyleganie do siebie) oraz przeżycie komórek. Gangliozydy wydają się być istotne dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania układu nerwowego.[2]

Istotą mutacji ST3GAL5 jest zamiana argininy na sygnał do przedwczesnego zatrzymania produkcji enzymu. Mutację zapisuje się jako: Arg288Ter lub R288X (w starszych źródłach: Arg232Ter lub R232X). Skutkiem mutacji jest zapobieganie wytwarzania jakiejkolwiek funkcjonalnej syntazy GM3, co z kolei uniemożliwia powstawanie złożonych gangliozydów z GM3. Nie wiadomo w jaki sposób niedobór sytnazy GM3 doprowadza do wystąpienia objawów chorobowych. Brak gangliozydów i/lub akumuloawanie się związków wykorzystywanych do produkcji gangliozydów najprawdopodobniej są odpowiedzialne za pojawienie się zaburzeń neurologicznych.[3]

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy zespołu soli i pieprzu, widoczne są już w okresie noworodkowo-niemowlęcym. Niekiedy, nawet przez okres kilku tygodni, czy miesięcy dzieci mogą wyglądać jak całkowicie zdrowe. Na ogół jednak, podczas pierwszych tygodni życia dziecka można zaobserwować wzmożoną drażliwość, trudności w karmieniu oraz wymioty, co uniemożliwia naturalny przyrost masy ciała i obwodu główki.[4]

Charakterystyczne jest wystąpienie nawracających i opornych na leczenie napadów padaczkowych związanych z opóźnieniem rozwoju psycho-ruchowego i/lub regresją rozwoju, zaburzeniami ruchowymi oraz utratą wzroku.[5] Napady padaczkowe pojawiają się w pierwszym roku życia. Opisywano wiele typów napadów, w tym uogólnione toniczno-kloniczne, krótkie kurcze toniczne, epizody odchylenia oczu lub zaskoczenia ze snu.[4] Nie u wszystkich dzieci występują jawne napady padaczkowe [6] Niekiedy może dojść do niekonwulsyjnego stanu padaczkowego, czyli przedłużającego się napadu bez drgawek. Napady związane z niedoborem syntazy GM3 bardzo często są oporne na leczenie dostępnymi lekami przeciwpadaczkowymi.[4]

Niedobór syntazy GM3 doprowadza do głębokiego zakłócenia rozwoju mózgu, co też sprawia, że u większości chorych dzieci stwierdza się znacznego stopnia niepełnosprawność intelektualną. Ponadto dzieci nie rozwijają podstawowych umiejętności jak siedzenie bez wsparcia czy chodzenie, sięganie po zabawki. U niektórych występuje choreoatetoza - zaburzenie polegające na mimowolnym wykonywaniu ruchów skręcania lub szarpania ramionami. Niemowlęta z niedoborem syntazy GM3 prawdopodobnie  widzą i słyszą od urodzenia, jednakże ich wzrok i słuch ulegają upośledzeniu w miarę progresji choroby.[4] Dzieci nie wypowiadają słów. Upośledzeniu ulega również kontakt wzrokowy (upośledzenie korowe)[2].

B - zmiany skórne, Boccuto et all 2013 [7]

U większości chorych obserwowane są przebarwienia lub odbarwienia skórne [7]. Są to zaburzenia pigmentacji skóry podobne do dużych piegów lub małych plam soczewicowatych, widocznych jako ciemne lub jasne plamki o średnicy 2-5 milimetrów. Zwykle lokalizują się obustronnie np. na kończynach górnych w okolicach części grzbietowych dłoni lub na częściach grzbietowych stóp, a także tułowiu. Czasami mogą się pojawic na klatce piersiowej, biodrach, twarzy czy plecach [2][8]. Powstają w dzieciństwie, a z czasem albo bledną, albo się uwydatniają. Może też dojść do ich zaniku. [8] Zmiany te nie powodują żadnych dolegliwości, ale mogą pomóc w ustaleniu rozpoznania u dzieci, szczególnie jeśli współwystępują napady i opóźnienie rozwoju.[4]

Nie jest jeszcze wiadomo, jaka jest długość życia osób z niedoborem syntazy GM3.[4] Niektóre dzieci żyły przez 27 miesięcy, inni dożywali wieku dorosłego [2]. Osoby chore są stale zależne od opieki dorosłych.

Diagnostyka

Rozpoznanie stawia się na podstawie objawów klinicznych, a także stwierdzeniu niskiego poziomu gangliozydów w osoczu krwi. Potwierdzeniem jest wynik badania genetycznego. Wykonywane jest sekwencjonowanie całoeksomowe, a dla potwierdzenia - sekwencjonowanie Sangera. 

Badania dodatkowe powinny obejmować m.in. diagnostykę padaczki (wykonanie EEG) oraz zaburzeń strukturalnych mózgu (rezonans magnetyczny). W zapisie elektroencefalograficznym obserwuje się wieloogniskowe wyładowania padaczkowe nakładające się na rozproszoną, powolną aktywność w tle. Z kolei w rezonansie magnetycznym można ujawnić zaniki istoty białej mózgu i zaniki korowe, szczególnie w korze potylicznej co tłumaczyć może ślepotę korową. Czasem nie stwierdza się zaburzeń strukturalnych, ale badania neuroobrazowe wykonane w starszym wieku mogą ujawnić rozlany zanik tkanki nerwowej.[2]

Warto wspomnieć, że u dzieci może występować podwyższony poziom mleczanów[9], a w zdjęciach rentgenowskich stwierdza się zmniejszoną mineralizację kości[1]. W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć zespoły o podobnych objawach np. zespół Retta.[9]

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną nie ma możliwości leczenia enzymatycznego niedoboru syntazy GM3. Postępowanie jest objawowe i wspierające. Dziecko powinno być pod kontrolą kilku specjalistów, w tym genetyka, pediatry, neurologa, logopedy, laryngologa, audiologa oraz fizjoterapeuty. Leczenie napadów padaczkowych jest trudne, gdyż występuje lekooporność na klasyczne leki przeciwpadaczkowe. Wdrażane są politerapie kilkoma lekami, jak również inne metody leczenia padaczek lekoopornych np. stymulacja nerwu błędnego. 

Dzieci wymagają wsparcia żywieniowego - założenia sondy dożołądkowej i podaży mieszanek odżywczych tą drogą.[2] U niektórych leczenie koenzymem Q10 przyniosło subiektywną poprawę kontaktu wzrokowego i interaktywności, ale efekt ten nie był trwały [5].

Gangliozydy znajdujące się w mleku matki, nie są wystarczające, by zmienić przebieg choroby u dzieci. Przypuszcza się, że zapewnienie odpowiedniej ilości gangliozydu GM3 może okazać się skutecznym leczeniem dla chorych (suplementy: Cronassial, Sygen, G500, Pig brain formula, naturalne gangliozydy z mleka, maślanka,). Zanotowano bowiem okresową poprawę stanu tj. poprawę wzrostu, rozwoju, przyrostu obwodu głowy oraz funkcjonowania poznawczego po suplementacji gangliozydów. Prawdopodobnie zapotrzebowanie na gangliozydy jest bardzo wysokie, toteż opracowując skuteczną terapię warto skupić się na przywróceniu endogennych zapasów gangliozydów u chorych [9][10]

Opracowano na podstawie:

1. Orphanet. Salt and pepper synrome. Dostęp z dn. 23.12.2019: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=370938
2. OMIM. Salt and pepper developmental regression syndrome. 2004/2016/2017. Dostęp z dn. 23.12.2019: https://www.omim.org/entry/609056
3. Genetics Home Reference. ST3GAL5 gene. 2014. Dostęp z dn. 30.12.2019: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ST3GAL5#normalfunction
4. Genetics Home Reference. GM3 synthase deficiency. 2014. Dostęp z dn. 30.12.2019: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gm3-synthase-deficiency#definition
5. Fragaki, K., Ait-El-Mkadem, S., Chaussenot, A., Gire, C., Mengual, R., Bonesso, L., Beneteau, M., Ricci, J.-E., Desquiret-Dumas, V., Procaccio, V., Rotig, A., Paquis-Flucklinger, V. Refractory epilepsy and mitochondrial dysfunction due to GM3 synthase deficiency. Europ. J. Hum. Genet. 21: 528-534, 2013.
6. Lee, J. S., Yoo, Y., Lim, B. C., Kim, K. J., Song, J., Choi, M., Chae, J.-H. GM3 synthase deficiency due to ST3GAL5 variants in two Korean female siblings: masquerading as Rett syndrome-like phenotype. Am. J. Med. Genet. 170A: 2200-2205, 2016.
7. Boccuto, L., Aoki, K., Flanagan-Steet, H., Chen, C.-F., Fan, X., Bartel, F., Petukh, M., Pittman, A., Saul, R., Chaubey, A., Alexov, E., Tiemeyer, M., Steet, R., Schwartz, C. E. A mutation in a ganglioside biosynthetic enzyme, ST3GAL5, results in salt & pepper syndrome, a neurocutaneous disorder with altered glycolipid and glycoprotein glycosylation. Hum. Molec. Genet. 23: 418-433, 2014
8. Wang, H., Bright, A., Xin, B., Bockoven, J. R., Paller, A. S. Cutaneous dyspigmentation in patients with ganglioside GM3 synthase deficiency. Am. J. Med. Genet. 161A: 875-879, 2013
9. Wang H. DDC Clinic Center for Special Needs Children Middlefield, OhioPresentation for July 17, 2013: http://www.ddcclinic.org/docs/cme-presentations/Heng_Wang_GM3_Synthase_Deficiency.pdf
10. Wang, Heng & Sency, Valerie & Mcjarrow, Paul & Bright, Alicia & Huang, Qianyang & Cechner, Karen & Szekely, Julia & Brace, JoAnn & Wang, Andi & Liu, Danting & Rowan, Angela & Wiznitzer, Max & Zhou, Aimin & Xin, Baozhong. (2018). Oral Ganglioside Supplement Improves Growth and Development in Patients with Ganglioside GM3 Synthase Deficiency. 10.1007/8904_2018_134. 

***

PIEPRZ I SÓL w innych chorobach:

• zespół NARP - zaburzenie mitochondrialne z wczesną retinopatią o charakterze ziaren pieprzu i soli,
• kiła wrodzona - zapalenie siatkówki i naczyniówki oka łąc. chorioretinitis,
• różyczka wrodzona - retinopatia barwnikowa typu sól i pieprz,

Akif A.B. Myxovirus and rubella

• twardzina układowa - przebarwienia skóry otoczone jaśnieszym obszarem, hipopigmentacja okolic mieszków włosowych (objaw "pieprz i sól"),

https://i.imgur.com/wn5NT9g.jpg

• pierwotna niedoczynnosć przytarczyc - osteoliza sklepienia czaszki dająca obraz rentgenowski soli z pieprzem, 

Kar D. et all. 2001

• w obrazie MRI (w T1: hiperintensywny - sól; hipointensywny - pieprz): 
• guzy przyzwojaki, pheochromocytoma,
• po podaniu kontrastu u pacjentów z włukniakiem młodzieńczym nosogardła, 
• guzy hiperwaskularne: nadnerczak przerzutowy oraz przerzutowy rak tarczycy, 
• zespół Sjögrena - śłinianka o wyglądzie soli i pieprzu jako obraz mieszanych, rozsianych hipo i hiperintensywnych ognisk,
• naczyniak kręgosłupa,
• artefakt szumu rezonansu magnetycznego.

• w patologii: chromatyna jądrowa typu "pieprz i sól" - drobnoziarnista struktura chromatyny w jądrach komórkowych guzów neuroendokrynnych np. rak drobnokomórkowy płuca.

Rakowiak, Webpathology.com