Zespół Joubert

Radiopedia

Zespół Joubert to rzadko występujące zaburzenie rozwojowe mózgu i pnia mózgu - struktur od których zależy poprawne funkcjonowanie istotnych dla przeżycia narządów. Objawy zespołu są różnorodne nawet w obrębie członków jednej rodziny, a jego rozpoznanie jest trudne z uwagi na zmienność kliniczną. Cechą charakterystyczną dla zespołu Joubert jest obraz śródmózgowia uzyskiwany podczas rezonansu magnetycznego, określany jako objaw zęba trzonowego (ang. molar tooth sign). Polega na występowaniu "rysunku" wydłużonych górnych szczytów móżdżku, który przypomina wyglądem ząb trzonowy lub ząb mądrości. Objaw wynika z nieprawidłowo przebiegającego rozwoju tylnej części mózgu, w tym robaka mózgu (hipoplazja robaka) i pnia mózgu. Pozostałe istotne dla diagnostyki objawy to hipotonia mięśniowa i zaburzenia rozwojowe. Na chwilę obecną choroba jest niewyleczalna, a terapie mają charakter wspierający i podtrzymujący.

Synonimy:

• ang. Joubert syndrome - zespół Joubert,
• ang. Joubert-Boltshauser syndrome, JBTS - zespół Joubert-Boltshausera, 
• ang. cerebellooculorenal syndrome - zespół móżdżkowo-oczno-nerkowy,
• ang. agenesis of cerebellar vermis - agenezja robaka móżdżku

Numery w klasyfikacjach

ORPHA	OMIM	ICD-10
475	213300 610688 612291 614173 614424 614464 614615 614970 615636 616490 616654 616781 616784 617120 617121 617622 617761	Q004.3

Rozpowszechnienie: 1 : 80 000 do 1 : 100 000 noworodków.

Wartości te mogą być jednak zaniżone z powodu niezdiagnozowania zespołu u dzieci z różnorodnymi objawami klinicznymi. 

Zaobserwowano, że główne mutacje powodujące zespół Joubert są charakterystyczne dla populacji:  aszkenazyjskiej, francusko-kanadyjskiej i huteickiej.

Przyczyny i dziedziczenie

Dotychczas opisano więcej niż 30 genów (tabela poniżej), których mutacje są odpowiedzialne za wystąpienie zespołu Joubert. Białka kodowane przez te geny najprawdopodobniej odgrywają pewne role w wytwarzaniu rzęsek pierwotnych - struktur zlokalizowanych na powierzchni komórek. Rzęski uczestniczą w wykrywaniu środowiska, a także sygnalizacji komórkowej. Rzęski pierwotne są istotne dla budowy i funkcjonowania wielu komórek, w tym komórek mózgu, wątroby, czy nerek. Ponadto biorą udział w odbieraniu wrażeń sensorycznych, które są kierowane do mózgu, gdzie następnie są interpretowane m.in. dla zmysłu wzroku, słuchu i węchu.

Mutacje genów związanych z zespołem Joubert skutkują wystąpieniem nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu rzęsek pierwotnych, co z kolei doprowadza do poważnych zaburzeń w chemicznej sygnalizacji komórkowej podczas rozwoju. Mimo iż przypuszcza się, że wadliwe rzęski pierwotne są odpowiedzialne za większość cech zespołu, to nie jest całkowicie zrozumiałe, w jaki sposób prowadzą do nieprawidłowości rozwojowych.

Mutacje w genach związanych z zespołem Joubert stanowią około 60 do 94% wszystkich przypadków.
W pozostałych przypadkach przyczyna genetyczna jest nieznana. Mutacje są dziedziczone autosomalnie recesywnie lub w sprzężeniu z chromosomem płci X.

GEN	LOCUS	BIAŁKO	TYP ZESP.
AHI1	6q23.3	Abelson helper integration site 1	3
ARL13B	3q11.1-q11.2	ADP ribosylation factor like GTPase 13B	8
B9D1	17p11.2	B9 domain containing 1	27
B9D2	19q13.2	B9 domain containing 2	34
C2CD3	11q13.4	C2 calcium dependent domain containing 3	-
CC2D2A	4p15.32	coiled-coil and C2 domain containing 2A	9
CEP41	7q32.2	centrosomal protein 41	15
CEP104	1p36.32	centrosomal protein 104	25
CEP120	5q23.2	centrosomal protein 120	31
CEP290	12q21.32	centrosomal protein 290	5 i 6
CPLANE1	5p13.2	ciliogenesis and planar polarity effector 1	17
CSPP1	8q13.1-q13.2	centrosome and spindle pole associated protein 1	21
IFT172	2p23.3	intraflagellar transport 172	-
INPP5E	9q34.3	inositol polyphosphate-5-phosphatase E	1
KIAA0556	16p12.1	KIAA0556	26
KIAA0586	14q23.1	KIAA0586	23
KIF7	15q26.1	kinesin family member 7	12
MKS1	17q22	Meckel syndrome, type 1	28
NPHP1	2q13	nephrocystin 1	4
OFD1	Xp22.2	OFD1, centriole and centriolar satellite protein	10
PDE6D	2q37.1	phosphodiesterase 6D	22
POC1B	12q21.33	POC1 centriolar protein B	-
RPGRIP1L	16q12.2	RPGRIP1 like	7
TCTN1	12q24.11	tectonic family member 1	13
TCTN2	12q24.31	tectonic family member 2	24
TCTN3	10q24.1	tectonic family member 3	13
TMEM67	8q22.1	transmembrane protein 67	6
TMEM107	17p13.1	transmembrane protein 107	29
TMEM138	11q12.2	transmembrane protein 138	16
TMEM216	11q12.2	transmembrane protein 216	2
TMEM231	16q23.1	transmembrane protein 231	20
TMEM237	2q33.1	transmembrane protein 237	14
TTC21B	2q24.3	tetratricopeptide repeat domain 21B	11
ZNF423	16q12.1	zinc finger protein 423	19

Objawy i diagnostyka

U większości niemowląt z zespołem Joubert występuje obniżenie napięcia mięśniowego, określane jako hipotonia mięśniowa, co też sprzyja rozwinięciu się zaburzeń koordynacji ruchowej (ataksja) w późniejszym okresie życia. Do pozostałych objawów wynikających z nieprawidłowości w obrębie pnia mózgu zaliczamy zbyt szybkie oddychanie lub występowanie bezdechów u dziecka, a także nieskoordynowane ruchy gałek ocznych - tzw. oczna apraksja ruchowa; oczopląs ustępujący wraz z wiekiem. Na ogół stwierdza się opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność intelektualną - od łagodnej po ciężką. 

Obecne są również cechy dysmorficzne w obrębie twarzy:

• szerokie, wydatne czoło,
• łukowate brwi,
• opadanie powiek (ptoza),
• szeroko rozstawione oczy (hiperteloryzm),
• niskoosadzone uszy,
• trójkątne ułożenie ust.

Braddock S. R. et all. The face of Joubert syndrome: A study of dysmorphology and anthropometry. Dec 2007

Ponadto mogą wystąpić nieprawidłowości oczne np. zwyrodnienia siatkówki, coloboma (rozszczep/szczelina oka); nerkowe (wielotorbielowatość, nefronoftyza - przyczyna schyłkowej niewydolności nerek u dzieci); zaburzenia wątrobowe, wady szkieletowe np. dodatkowe palce rąk (polidaktylia) i stóp oraz nieprawidłowości hormonalne. Z powodu zaburzeń rzęskowych często dochodzi do zapalenia oskrzeli i zatok, a także występowania przewlekłego nieżytu nosa.

Objawy wynikające z zaburzeń rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego są różnorodne. Zalicza się do nich zaburzenia kognitywne (niepełnosprawność intelektualna - ale możliwe jest zachowanie prawidłowego rozwoju intelektualnego), apraksję mowy (duża trudność w zainicjowaniu aktywności niezbędnej do mówienia), nieprawidłowy zapis elektroencefalogramu lub aktywność napadową, zaburzenia zachowania podobne do autystycznych, nadpobudliwość, napady agresji - w okresie adolescencji; lęk i depresję.

Podsumowując, zespół Joubert można podejrzewać, jeśli w MRI stwierdzono obraz zęba trzonowego, a w obrazie klinicznym występuje hipotonia mięśniowa u niemowlęcia (później ataksja) oraz opóźnienie rozwoju, czy niepełnosprawność intelektualna.

Podtypy zespołu Joubert

PODTYP	SYNONIM	DODATKOWA KONIECZNA CECHA	SILNIE POWIĄZANE CECHY	GENY
Klasyczny lub czysty zespół Joubert, ang. Classic or pure Joubert syndrome	JS typu A	-	-	wiele genów
Zespół Joubert z chorobą siatkówki, ang. Joubert syndrome w/retinal disease (JS-Ret)	JS typu B	Zwyrodnienie siatkówki, włącznie z wrodzoną ślepotą Lebera	-	AHI1 CEP290 CEP41 INPP5E MKS1 TMEM107 TMEM138 TMEM216
Zespół Joubert z chorobą nerek, ang. Joubert syndrome w/renal disease (JS-Ren)	-	Nefronoftyza, również torbielowatość nerek	-	AHI1 CC2D2A CEP290 NPHP1 OFD1 RPGRIP1L TMEM138 TMEM216 TMEM237 ZNF423
Zespół Joubert z chorobą oczno-nerkową, ang. Joubert syndrome w/oculorenal disease (JS-OR)	JS typu B; CORS – zespół móżdżkowo-oczno-nerkowy; zespół Senior-Løken; zespół Dekaban-Arima	Zwyrodnienie siatkówki włącznie z wrodzoną ślepotą Lebera oraz nefronoftyzą	okazjonalnie wrodzone zwłóknienie wątroby	AHI1 CC2D2A CEP290 NPHP1 POC1B RPGRIP1L TMEM216 TMEM231 TMEM237
Zespół Joubert z chorobą wątroby, ang. Joubert syndrome w/hepatic disease (JS-H)	zespół Gentile; zespół COACH (zespół hipoplazji robaka móżdżku, oligofrenii, ataksji, coloboma i zwłóknienia wątroby)	wrodzone zwłóknienie wątroby	rozszczep/szczelina oka (coloboma); nefronoftyza	CC2D2A CEP290 INPP5E RPGRIP1L TMEM67
Zespół Joubert z zespołem ustno-twarzowo-palcowy, ang. Joubert syndrome w/oral-facial-digital features (JS-OFD)	zespół Varadi-Papp; zespół ustno-twarzowo-palcowy IV i VI; zespół Mohr-Majewski	hamartoma języka, wędzidełko ustne, polidaktylia	rozszczep wargi/podniebienia	B9D2 C2CD3 CPLANE1 CEP120 KIF7 OFD1 TCTN2 TCTN3 TMEM107 TMEM216
Zespół Joubert z cechami obwodowo-modzelowatymi, ang. Joubert Syndrome syndrome w/acro-callosal features (JS-AC)	zespół obwodowo-modzelowaty, ang. acro-callosal syndrome	agenezja ciała modzelowatego, polidaktylia	wodogłowie	KIF7
Zespół Joubert z zaciskającą dystrofią klatki piersiowej Jeune'a, ang. Joubert syndrome w/Jeune asphyxiating thoracic dystrophy features (JS-JATD).	zaciskająca dystrofia klatki piersiowej Jeune'a; zespół Mainzer-Saldino	Dysplazja szkieletowa: krótkie żebra, mała klatka piersiowa, krótkie kończyny oraz torbielowata choroba nerek	polidaktylia; stożkowate chrząstki nasadowe; wrodzone zwłóknienie wątroby	CEP120 CSPP1 IFT172 KIAA0586

Diagnostyka różnicowa
Podobny obraz MRI głowy charakterystyczny również w:

• zespole Cogana,
• nefronoftyzie,
• zwłóknieniu wątroby.

Różnicowanie ze względu na objawy kliniczne:

• ciężka dysplazja siatkówkowa,
• zespół Dandy-Walkera,
• zespół Meckela.

W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę także wszystkie podtypy zespołu Jouberta.

Postawienie diagnozy nie jest łatwe z uwagi na różnorodność objawów klinicznych, nawet w obrębie jednej rodziny. Jednakże stwierdzenie objawu zęba trzonowego, hipotonii mięśniowej oraz zaburzeń rozwojowych powinno obligować do wykonania diagnostyki genetycznej w kierunku zespołu Joubert (panel wielogenowy, kompleksowe sekwencjonowanie genomowe).

Należy też wykonać podstawowe badania laboratoryjne krwi, neuroobrazowe np. MRI; neurofizjologiczne jak EEG, a także testy psychologiczne. Konieczna jest konsultacja okulistyczna oraz nefrologiczna i pozostałe w zależności od potrzeb np. hepatologiczna i chirurgiczna.

Diagnostyka nosicieli mutacji genetycznych jest możliwa jeśli znana jest mutacja powodująca zespół w danej rodzinie.

Możliwości leczenia

Zespół Joubert jest niewyleczalny. Proponowane są terapie wspierające i podtrzymujące. Dzieci z zespołem Joubert muszą zostać zbadane przez wielu specjalistów, jak pediatra, genetyk, neurolog dziecięcy, okulista, nefrolog oraz hepatolog. Należy je poddać testom przesiewowym w kierunku zaburzeń wątrobowych, nerkowych i wzrokowych. 

Zaleca się ponadto coroczne  badania dziecka, z uwzględnieniem oceny wzrastania, czynności narządów wzroku, wątroby i nerek, a także okresowe testy neuropsychologiczne i rozwojowe.

U noworodków powinna zostać wdrożona wczesna interwencja terapeutyczna. W przypadku niepełnosprawności intelektualnej zaleca się terapię zajęciową, fizjoterapię, terapię logopedyczną, terapię karmienia, wsparcie edukacyjne, specjalne programy dla osób niedowidzących. Z powodu hipotonii mięśniowej i zaburzeń połykania, może zaistnieć potrzeba karmienia dziecka przez sondę lub gastrostomię.

W przypadku zaburzeń oddechowych może zostać wdrożona tlenoterapia, a także farmakoterapia stymulująca np. kofeiną. Czasem konieczne wykonanie tracheostomii i wsparcie respiratorem.

Zabiegi operacyjne są wykonywane w celu skorygowania polidaktylii, opadania powiek, rozszczepów wargi/podniebienia. Wskazaniem do zabiegu jest również zez (okulista).

Stany takie jak nefronoftyza, schyłkowa niewydolność nerek, zwłóknienie i niewydolność wątroby są leczone metodami standardowymi. W razie niewydolności nerek i wątroby należy pamiętać o unikaniu leków nefrotoksycznych oraz hepatotoksycznych.

Rokowanie dla niemowląt z zespołem Joubert jest zależne od stopnia niedorozwoju móżdżku, a także obecności poważnych zaburzeń nerkowych i wątrobowych. Niektóre dzieci mają łagodną postać zaburzenia, z minimalną niepełnosprawnością ruchową i prawidłowym rozwojem umysłowym, podczas gdy inne są obarczone ciężką niepełnosprawnością ruchową, umiarkowaną niepełnosprawnością umysłową oraz powikłaniami wielonarządowymi.

W przypadku łagodnego zespołu Joubert dzieci poddane leczeniu wspierającemu na ogół przeżywają normalną długość życia. Jeśli stopień zaawansowania choroby jest wysoki, wówczas wskaźniki przeżycia obniżają się. Śmierć dziecka następuje do kilku lat od urodzenia z powodu niewydolności wielonarządowej lub oddechowej. W ciężkich przypadkach długość życia w zespole Joubert szacowana jest na 2-3 lata.

Opracowano na podstawie:

1. GHR. Joubert syndrome. 2018
2. GeneReviews. Joubert syndrome. 2017
3. NORD. Joubert syndrome. 2011