sobota, 5 maja 2018

Zespół Joubert

Radiopedia
Zespół Joubert to rzadko występujące zaburzenie rozwojowe mózgu i pnia mózgu - struktur od których zależy poprawne funkcjonowanie istotnych dla przeżycia narządów. Objawy zespołu są różnorodne nawet w obrębie członków jednej rodziny, a jego rozpoznanie jest trudne z uwagi na zmienność kliniczną. Cechą charakterystyczną dla zespołu Joubert jest obraz śródmózgowia uzyskiwany podczas rezonansu magnetycznego, określany jako objaw zęba trzonowego (ang. molar tooth sign). Polega na występowaniu "rysunku" wydłużonych górnych szczytów móżdżku, który przypomina wyglądem ząb trzonowy lub ząb mądrości. Objaw wynika z nieprawidłowo przebiegającego rozwoju tylnej części mózgu, w tym robaka mózgu (hipoplazja robaka) i pnia mózgu. Pozostałe istotne dla diagnostyki objawy to hipotonia mięśniowa i zaburzenia rozwojowe. Na chwilę obecną choroba jest niewyleczalna, a terapie mają charakter wspierający i podtrzymujący.

Synonimy:
  • ang. Joubert syndrome - zespół Joubert,
  • ang. Joubert-Boltshauser syndrome, JBTS - zespół Joubert-Boltshausera, 
  • ang. cerebellooculorenal syndrome zespół móżdżkowo-oczno-nerkowy,
  • ang. agenesis of cerebellar vermis - agenezja robaka móżdżku

Numery w klasyfikacjach


ORPHA
OMIM
ICD-10
475 
213300
610688
612291
614173
614424
614464
614615
614970
615636
616490
616654
616781
616784
617120
617121
617622
617761
Q004.3

Rozpowszechnienie: 1 : 80 000 do 1 : 100 000 noworodków.
Wartości te mogą być jednak zaniżone z powodu niezdiagnozowania zespołu u dzieci z różnorodnymi objawami klinicznymi. 

Zaobserwowano, że główne mutacje powodujące zespół Joubert są charakterystyczne dla populacji:  aszkenazyjskiej, francusko-kanadyjskiej i huteickiej.

Przyczyny i dziedziczenie
Dotychczas opisano więcej niż 30 genów (tabela poniżej), których mutacje są odpowiedzialne za wystąpienie zespołu Joubert. Białka kodowane przez te geny najprawdopodobniej odgrywają pewne role w wytwarzaniu rzęsek pierwotnych - struktur zlokalizowanych na powierzchni komórek. Rzęski uczestniczą w wykrywaniu środowiska, a także sygnalizacji komórkowej. Rzęski pierwotne są istotne dla budowy i funkcjonowania wielu komórek, w tym komórek mózgu, wątroby, czy nerek. Ponadto biorą udział w odbieraniu wrażeń sensorycznych, które są kierowane do mózgu, gdzie następnie są interpretowane m.in. dla zmysłu wzroku, słuchu i węchu.

Mutacje genów związanych z zespołem Joubert skutkują wystąpieniem nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu rzęsek pierwotnych, co z kolei doprowadza do poważnych zaburzeń w chemicznej sygnalizacji komórkowej podczas rozwoju. Mimo iż przypuszcza się, że wadliwe rzęski pierwotne są odpowiedzialne za większość cech zespołu, to nie jest całkowicie zrozumiałe, w jaki sposób prowadzą do nieprawidłowości rozwojowych.

Mutacje w genach związanych z zespołem Joubert stanowią około 60 do 94% wszystkich przypadków.
W pozostałych przypadkach przyczyna genetyczna jest nieznana. Mutacje są dziedziczone autosomalnie recesywnie lub w sprzężeniu z chromosomem płci X.

GEN
LOCUS
BIAŁKO
TYP ZESP.
AHI1
6q23.3
Abelson helper integration site 1
ARL13B
3q11.1-q11.2
ADP ribosylation factor like GTPase 13B
8
B9D1
17p11.2
B9 domain containing 1
27 
B9D2
 19q13.2
B9 domain containing 2
34
C2CD3
11q13.4
C2 calcium dependent domain containing 3
-
CC2D2A
4p15.32
coiled-coil and C2 domain containing 2A
9
CEP41
7q32.2
centrosomal protein 41
15
CEP104
1p36.32
centrosomal protein 104
25
CEP120
5q23.2
centrosomal protein 120
31
CEP290
12q21.32
centrosomal protein 290
5 i 6
CPLANE1
5p13.2
ciliogenesis and planar polarity effector 1
17
CSPP1
8q13.1-q13.2
centrosome and spindle pole associated protein 1
21
IFT172
2p23.3
intraflagellar transport 172
-
INPP5E
9q34.3
inositol polyphosphate-5-phosphatase E
1
KIAA0556
16p12.1
KIAA0556
26
KIAA0586 
14q23.1
KIAA0586 
23
KIF7
 15q26.1
kinesin family member 7
12
MKS1
17q22
Meckel syndrome, type 1
28
NPHP1
2q13
nephrocystin 1
4
OFD1 
Xp22.2
OFD1, centriole and centriolar satellite protein
10
PDE6D 
2q37.1
phosphodiesterase 6D
22
POC1B
12q21.33
POC1 centriolar protein B
-
RPGRIP1L
16q12.2
RPGRIP1 like
7
TCTN1
12q24.11
tectonic family member 1
13
TCTN2
12q24.31
tectonic family member 2
24
TCTN3
10q24.1
tectonic family member 3
13
TMEM67
8q22.1
transmembrane protein 67
6
TMEM107
17p13.1
transmembrane protein 107
29
TMEM138
11q12.2
transmembrane protein 138
16
TMEM216
11q12.2
transmembrane protein 216
2
TMEM231
16q23.1
transmembrane protein 231
20
TMEM237
2q33.1
transmembrane protein 237
14
TTC21B
2q24.3
tetratricopeptide repeat domain 21B
11
ZNF423
16q12.1
zinc finger protein 423
19

Objawy i diagnostyka
U większości niemowląt z zespołem Joubert występuje obniżenie napięcia mięśniowego, określane jako hipotonia mięśniowa, co też sprzyja rozwinięciu się zaburzeń koordynacji ruchowej (ataksja) w późniejszym okresie życia. Do pozostałych objawów wynikających z nieprawidłowości w obrębie pnia mózgu zaliczamy zbyt szybkie oddychanie lub występowanie bezdechów u dziecka, a także nieskoordynowane ruchy gałek ocznych - tzw. oczna apraksja ruchowa; oczopląs ustępujący wraz z wiekiem. Na ogół stwierdza się opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność intelektualną - od łagodnej po ciężką. 

Obecne są również cechy dysmorficzne w obrębie twarzy:
  • szerokie, wydatne czoło,
  • łukowate brwi,
  • opadanie powiek (ptoza),
  • szeroko rozstawione oczy (hiperteloryzm),
  • niskoosadzone uszy,
  • trójkątne ułożenie ust.
Braddock S. R. et all. The face of Joubert syndrome: A study of dysmorphology and anthropometry. Dec 2007

Ponadto mogą wystąpić nieprawidłowości oczne np. zwyrodnienia siatkówki, coloboma (rozszczep/szczelina oka); nerkowe (wielotorbielowatość, nefronoftyza - przyczyna schyłkowej niewydolności nerek u dzieci); zaburzenia wątrobowe, wady szkieletowe np. dodatkowe palce rąk (polidaktylia) i stóp oraz nieprawidłowości hormonalne. Z powodu zaburzeń rzęskowych często dochodzi do zapalenia oskrzeli i zatok, a także występowania przewlekłego nieżytu nosa.

Objawy wynikające z zaburzeń rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego są różnorodne. Zalicza się do nich zaburzenia kognitywne (niepełnosprawność intelektualna - ale możliwe jest zachowanie prawidłowego rozwoju intelektualnego), apraksję mowy (duża trudność w zainicjowaniu aktywności niezbędnej do mówienia), nieprawidłowy zapis elektroencefalogramu lub aktywność napadową, zaburzenia zachowania podobne do autystycznych, nadpobudliwość, napady agresji - w okresie adolescencji; lęk i depresję.

Podsumowując, zespół Joubert można podejrzewać, jeśli w MRI stwierdzono obraz zęba trzonowego, a w obrazie klinicznym występuje hipotonia mięśniowa u niemowlęcia (później ataksja) oraz opóźnienie rozwoju, czy niepełnosprawność intelektualna.

Podtypy zespołu Joubert

PODTYP

SYNONIM

DODATKOWA KONIECZNA CECHA
SILNIE POWIĄZANE CECHY
GENY
Klasyczny lub czysty zespół Joubert, ang. Classic or pure Joubert syndrome
JS typu A
-
-
wiele genów
Zespół Joubert z chorobą siatkówki, ang. Joubert syndrome w/retinal disease (JS-Ret)
JS typu B
Zwyrodnienie siatkówki, włącznie z wrodzoną ślepotą Lebera
-
AHI1
CEP290
CEP41
INPP5E
MKS1
TMEM107
TMEM138
TMEM216
Zespół Joubert z chorobą nerek, ang. Joubert syndrome w/renal disease (JS-Ren)
-
Nefronoftyza, również torbielowatość nerek
-
AHI1
CC2D2A
CEP290
NPHP1
OFD1
RPGRIP1L
TMEM138
TMEM216
TMEM237
ZNF423
Zespół Joubert z chorobą oczno-nerkową, ang. Joubert syndrome w/oculorenal disease (JS-OR)
JS typu B; CORS – zespół móżdżkowo-oczno-nerkowy; zespół Senior-Løken; zespół Dekaban-Arima
Zwyrodnienie siatkówki włącznie z wrodzoną ślepotą Lebera oraz nefronoftyzą
okazjonalnie wrodzone zwłóknienie wątroby
AHI1
CC2D2A
CEP290
NPHP1
POC1B
RPGRIP1L
TMEM216
TMEM231
TMEM237
Zespół Joubert z chorobą wątroby, ang. Joubert syndrome w/hepatic disease (JS-H)
zespół Gentile; zespół COACH (zespół hipoplazji robaka móżdżku, oligofrenii, ataksji, coloboma i zwłóknienia wątroby)
wrodzone zwłóknienie wątroby
rozszczep/szczelina oka (coloboma);
nefronoftyza
CC2D2A
CEP290
INPP5E
RPGRIP1L
TMEM67
Zespół Joubert z zespołem ustno-twarzowo-palcowy, ang. Joubert syndrome w/oral-facial-digital features (JS-OFD)
zespół Varadi-Papp; zespół ustno-twarzowo-palcowy IV i VI; zespół Mohr-Majewski
hamartoma języka, wędzidełko ustne,
polidaktylia
rozszczep wargi/podniebienia
B9D2
C2CD3
CPLANE1
CEP120
KIF7
OFD1
TCTN2
TCTN3
TMEM107
TMEM216
Zespół Joubert z cechami obwodowo-modzelowatymi, ang. Joubert Syndrome syndrome w/acro-callosal features (JS-AC)
zespół obwodowo-modzelowaty,
ang. acro-callosal syndrome
agenezja ciała modzelowatego, polidaktylia
wodogłowie
KIF7
Zespół Joubert z zaciskającą dystrofią klatki piersiowej Jeune'a, ang. Joubert syndrome w/Jeune asphyxiating thoracic dystrophy features (JS-JATD)
zaciskająca dystrofia klatki piersiowej Jeune'a; zespół Mainzer-Saldino
Dysplazja szkieletowa: krótkie żebra, mała klatka piersiowa, krótkie kończyny oraz torbielowata choroba nerek
polidaktylia;
stożkowate chrząstki nasadowe; wrodzone zwłóknienie wątroby
CEP120
CSPP1
IFT172
KIAA0586

Diagnostyka różnicowa
Podobny obraz MRI głowy charakterystyczny również w:
  • zespole Cogana,
  • nefronoftyzie,
  • zwłóknieniu wątroby.
Różnicowanie ze względu na objawy kliniczne:
  • ciężka dysplazja siatkówkowa,
  • zespół Dandy-Walkera,
  • zespół Meckela.
W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę także wszystkie podtypy zespołu Jouberta.

Postawienie diagnozy nie jest łatwe z uwagi na różnorodność objawów klinicznych, nawet w obrębie jednej rodziny. Jednakże stwierdzenie objawu zęba trzonowego, hipotonii mięśniowej oraz zaburzeń rozwojowych powinno obligować do wykonania diagnostyki genetycznej w kierunku zespołu Joubert (panel wielogenowy, kompleksowe sekwencjonowanie genomowe).
Należy też wykonać podstawowe badania laboratoryjne krwi, neuroobrazowe np. MRI; neurofizjologiczne jak EEG, a także testy psychologiczne. Konieczna jest konsultacja okulistyczna oraz nefrologiczna i pozostałe w zależności od potrzeb np. hepatologiczna i chirurgiczna.
Diagnostyka nosicieli mutacji genetycznych jest możliwa jeśli znana jest mutacja powodująca zespół w danej rodzinie.

Możliwości leczenia
Zespół Joubert jest niewyleczalny. Proponowane są terapie wspierające i podtrzymujące. Dzieci z zespołem Joubert muszą zostać zbadane przez wielu specjalistów, jak pediatra, genetyk, neurolog dziecięcy, okulista, nefrolog oraz hepatolog. Należy je poddać testom przesiewowym w kierunku zaburzeń wątrobowych, nerkowych i wzrokowych. 
Zaleca się ponadto coroczne  badania dziecka, z uwzględnieniem oceny wzrastania, czynności narządów wzroku, wątroby i nerek, a także okresowe testy neuropsychologiczne i rozwojowe.

U noworodków powinna zostać wdrożona wczesna interwencja terapeutyczna. W przypadku niepełnosprawności intelektualnej zaleca się terapię zajęciową, fizjoterapię, terapię logopedyczną, terapię karmienia, wsparcie edukacyjne, specjalne programy dla osób niedowidzących. Z powodu hipotonii mięśniowej i zaburzeń połykania, może zaistnieć potrzeba karmienia dziecka przez sondę lub gastrostomię.

W przypadku zaburzeń oddechowych może zostać wdrożona tlenoterapia, a także farmakoterapia stymulująca np. kofeiną. Czasem konieczne wykonanie tracheostomii i wsparcie respiratorem.

Zabiegi operacyjne są wykonywane w celu skorygowania polidaktylii, opadania powiek, rozszczepów wargi/podniebienia. Wskazaniem do zabiegu jest również zez (okulista).

Stany takie jak nefronoftyza, schyłkowa niewydolność nerek, zwłóknienie i niewydolność wątroby są leczone metodami standardowymi. W razie niewydolności nerek i wątroby należy pamiętać o unikaniu leków nefrotoksycznych oraz hepatotoksycznych.

Rokowanie dla niemowląt z zespołem Joubert jest zależne od stopnia niedorozwoju móżdżku, a także obecności poważnych zaburzeń nerkowych i wątrobowych. Niektóre dzieci mają łagodną postać zaburzenia, z minimalną niepełnosprawnością ruchową i prawidłowym rozwojem umysłowym, podczas gdy inne są obarczone ciężką niepełnosprawnością ruchową, umiarkowaną niepełnosprawnością umysłową oraz powikłaniami wielonarządowymi.
W przypadku łagodnego zespołu Joubert dzieci poddane leczeniu wspierającemu na ogół przeżywają normalną długość życia. Jeśli stopień zaawansowania choroby jest wysoki, wówczas wskaźniki przeżycia obniżają się. Śmierć dziecka następuje do kilku lat od urodzenia z powodu niewydolności wielonarządowej lub oddechowej. W ciężkich przypadkach długość życia w zespole Joubert szacowana jest na 2-3 lata.

Opracowano na podstawie:

  1. GHR. Joubert syndrome. 2018
  2. GeneReviews. Joubert syndrome. 2017
  3. NORD. Joubert syndrome. 2011

2 komentarze:

  1. Krystian Adwik10 maja 2018 13:33

    Dobry materiał na wpis, pozdrawiam ;)

    OdpowiedzUsuń
  2. Bardzo ciekawy i rzetelnie stworzony wpis. Widać, że starasz się aby wpisy były pisane w sposób profesjonalny.

    OdpowiedzUsuń