Opóźnienie rozwoju z dysmorfią twarzową i/lub bez wad serca - zespół haploinsuficjencji MED13L

Opóźnienie rozwoju, któremu towarzyszą zaburzenia autystyczne i osłabienie napięcia mięśniowego oraz charakterystyczne zmiany w obrębie twarzy i ewentualne wady serca, to złożony zespół zaburzeń rozwojowych. Jest wynikiem mutacji jednej z kopii genu MED13L, związanej również z wrodzoną nieprawidłowością sercowo-naczyniową, jak przełożenie pni tętniczych. Zespół haploinsuficjencji MED13L jest zespołem bardzo rzadko diagnozowanym. Na chwilę obecną nie ma leczenia przyczynowego dla tej jednostki chorobowej, ale możliwe jest badanie naturalnego przebiegu zespołu w celu jego  dokładniejszego poznania, a także prowadzenia terapii wspierających i podtrzymujących, jak rehabilitacja ruchowa, terapia zajęciowa czy też edukacja specjalna. Kluczowe jest także operacyjne korygowanie wad serca u dzieci. Występująca niepełnosprawność intelektualna jest zazwyczaj stopnia łagodnego do umiarkowanego.

Synonimy:

• ang. Mental retardation and distinctive facial features with or without cardiac defects, MRFACD - opóźnienie rozwoju umysłowego i wyróżniające cechy twarz z lub bez wad serca,
• ang. Cardiac anomalies-developmental delay-facial dysmorphism syndrome - zespół wad serca z opóźnieniem rozwoju i dysmorfią twarzową,
• ang. Intellectual disability and distinctive facial features with or without cardiac defects - niepełnosprawność intelektualna i wyróżniające cechy twarzy z lub bez wad serca,
• ang. MED13L haploinsufficiency syndrome - zespół haploinsuficjencji MED13L,
• ang. MED13L syndrome - zespół MED13L.

Numery w klasyfikacjach

OMIM	ORPHA	ICD-10
616789	369891	Q87.8

Rozpowszechnienie: mniej niż 1 : 1000 000.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyną zespołu jest spontaniczna mutacja jednej z kopii genu MED13L, zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 12: 12q24.21. Nie jest to zaburzenie dziedziczne (choć notowano przypadki przeniesienia mutacji z rodzica na dziecko, jednakże rodzic nie był zdiagnozowany, a posiadał łagodne cechy zespołu lub mutacja dotyczyła tylko niektórych komórek w ciele rodzica; wówczas zmiana genetyczna dziedziczy się autosomalnie dominująco). W zespole MED13L Jedna z dwóch kopii genu jest zdrowa, a druga nieprawidłowa, co określamy mianem haploinsuficjencji.

Gen MED13L zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka znanego jako podjednostka kompleksu mediatora, zaangażowanego w prawidłowy przebieg rozwoju mózgu i serca. Mutacje jednej z kopii genu spowodują zatem nieprawidłowości w kształtowaniu się tych narządów. Mutacja missensowna heterozygotyczna genu MED13L jest przyczyną przełożenia pni tętniczych ze zgodnym połączeniem przedsionkowo-komorowym (translokacja t(12;17)(q24.1;q21)).

Objawy i diagnostyka

W okresie prenatalnym może wystąpić wewnątrzmaciczna hipotrofia płodu, co oznacza, że dziecko rozwija się wolniej, nie przybiera na wadze i jest mniejsze od zdrowych rówieśników. Noworodek waży mniej niż 2500 gramów. Ponadto po porodzie możne wystąpić wzmożone napięcie mięśniowe, które z czasem ulega osłabieniu do hipotonii. 

U niemowląt z zespołem MED13L występuje opóźniony rozwój psychomotoryczny (zdobywanie

umiejętności ruchowych jak siadanie, stawanie i chodzenie), niepełnosprawność umysłowa łagodna lub umiarkowana, cechy autystyczne, zaburzony rozwój mowy oraz osłabione napięcie mięśniowe (będące przyczyną trudności w karmieniu, żuciu pokarmu i połykaniu, a także opóźnienia rozwoju umiejętności ruchowych). U niektórych dzieci może wystąpić niezborność ruchowa, czyli ataksja, a także napady padaczkowe.

Adegbola A. et all.Redefining the MED13L syndrome.
European Journal of Human Genetics (2015) 23, 1308–1317

Do charakterystycznych dysmorfii twarzowych zaliczamy:

• wydatne guzy czołowe (ang. frontal bossing), 
• zwężenie międzyskroniowe, 
• nisko osadzone uszy, 
• górnoskośne ustawienie szpar powiekowych, 
• niski grzbiet i bulwiasta końcówka nosa 
• makrostomia (duże usta) z hipotonicznie otwartymi ustami,
• mikrognacja (mały podbródek). 

Do rzadziej występujących dysmorfii zaliczamy: niski wzrost, krótką szyję, hiperteloryzm, trójkątną lub okrągłą twarz, wysokie podniebienie lub rozszczep, klinodaktylię (skrócenie i zakrzywienie palców piątych), wnętrostwo (niezstąpione jądra), nadwzroczność, zez i nawracające infekcje. Istnieje zmienna penetracja wad rozwojowych serca: począwszy od malformacji po przetrwały otwór owalny w przegrodzie międzyprzedsionkowej, wady przegród serca, tetralogię Fallota i/lub transpozycję pni tętniczych. W zespole MED13L wady serca mogą być jednak nieobecne.

Należy pamiętać, że nie ma dwóch dzieci z takimi samymi objawami. Każdy choruje inaczej. U jednych cechy zespołu są łagodne, a u innych ciężkie, nawet zagrażające życiu. 

Zaburzenie jest diagnozowane na podstawie objawów klinicznych. Warto dokonać oceny stopnia rozwoju, zidentyfikować zaburzenia autystyczne i potwierdzić lub wykluczyć badaniami obrazowymi wady serca. Dziecko powinno zostać skonsultowane przez genetyka, neurologa dziecięcego, psychiatrę dziecięcego i kardiochirurga. Musi być pod stałą opieką doświadczonego pediatry. Potwierdzeniem rozpoznania jest wynik badania genetycznego. Mutacje wykrywane są metodą sekwencjonowania całoeksomowego i mikromacierzy array-CGH.

Możliwości leczenia

Brakuje przyczynowego leczenia dla zespołu MED13L. Postępowanie jest objawowe i wpierające. Zależy od współistniejących malformacji i stopnia niepełnosprawności intelektualnej oraz ruchowej. Wady serca powinny zostać zdiagnozowane przez kardiologa i kardiochirurga dziecięcego. Muszą być skorygowane operacyjnie według aktualnych standardów leczenia.

W przypadku wystąpienia wad podniebienia, konieczna jest konsultacja z chirurgiem plastykiem i terapeutą karmienia. Rozszczep podniebienia powinien być zoperowany w odpowiednim wieku dziecka. Do czasu wykonania zabiegu, zaleca się karmienie butelką ze specjalnym smoczkiem.

Z powodu wad podniebienia i hipotonii mięśniowej konieczne jest właściwe karmienie i dbałość o odżywienie dziecka. Niekiedy może być konieczne założenie sondy dożołądkowej lub przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG). Warto skorzystać z porad terapeuty karmienia.

Hipotonia mięśniowa i opóźniony rozwój umiejętności ruchowych wymagają wczesnej interwencji terapeutycznej, w tym rehabilitacji ruchowej i integracji sensorycznej. Celem fizjoterapii jest wyrównanie napięcia mięśniowego u dziecka oraz stymulowanie samodzielnego poruszania się. Należy pamiętać, że metody ćwiczeń powinny być indywidualnie dobrane do stanu dziecka. Nie można doprowadzić do jego przetrenowania i przemęczenia.

Ponadto wdraża się terapię logopedyczną (zaburzenia mowy i połykania), zajęciową (stymulowanie umiejętności manualnych itp.) oraz behawioralną (zaburzenia autystyczne).

Trudno określić prognozy dla pacjentów z zespołem haploinsuficjencji MED13L ponieważ dotychczas zdiagnozowano niewiele osób. Nie określono wpływu zespołu na długość życia. Ogólne funkcjonowanie zależy od ciężkości wady serca oraz stopnia niepełnosprawności intelektualnej.

 ***

Grupa wsparcia na Facebooku

MED13L: Simons VIP Connect Community

Na podstawie:

1. MED13L haploinsuficiency syndrome. GARD. 2017
2. Mental retardation and distinctive facial features with or without cardiac defects. OMIM. 2016
3. MED13L. SFARI GENE. 2017