Niedobór transportera-2 tiaminy

Choroba jąder podstawnych reagująca na suplementację biotyną i tiaminą, znana też jako niedobór transportera-2 tiaminy, to rzadko występujące neurometaboliczne zaburzenie, które charakteryzuje się nawracającym, podostrym rozstrojem układu nerwowego, z towarzyszącym splątaniem, napadami padaczkowymi, deficytami ruchowymi, trudnościami w połykaniu i mówieniu. Nieprawidłowości dotyczą jąder podstawnych, czyli struktur mózgowia będących skupiskami istoty szarej. Ich zadaniem jest kontrolowanie ruchów ciała, procesów myślowych, a nawet emocji. Opisywana choroba jest dziedziczona autosomalne recesywnie, a jej przyczyną są mutacje w genie SLC19A3. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie suplementacji wysokimi dawkami biotyny i tiaminy oszczędza układ nerwowy, a w ciągu kilku dni łagodzi lub niweluje objawy uszkodzenia mózgu. Leczenie musi być kontynuowane przez całe życie.

Synonimy: 

• ang. Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease, BTRBGD, 
• ang. Biotin-Responsive Basal Ganglia Disease, 
• ang. Thiamine metabolism dysfunction syndrome-2,
• ang. Thiamine Transporter-2 Deficiency, THMD2.

Rozpowszechnienie: nieznane. Choroba występuje w każdej grupie etnicznej, ale najczęściej wśród ludności Arabii Saudyjskiej. Na rok 2014 opisano około 50 chorych  BTRBGD.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne (istnieje 25% szans na poczęcie dziecka zdrowego; 25% ryzyka na to, że dziecko będzie chore; 50% prawdobodobieństwo, że będzie bezobjawowym nosicielem).

Przyczyną niedoboru transportera-2 tiaminy, jest mutacja genu SLC19A3, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu drugiego (2q36.3). Gen SLC19A3 koduje białko transportujące tiaminę (transporter tiaminy-2), które odpowiada za rozmieszczenie tiaminy w komórkach organizmu. Tiamina, znana powszechniej jako witamina B1, warunkuje prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego. Mutacja genu SLC19A3 doprowadza do upośledzenia transportu witaminy B1 i jej niewystarczającego wchłaniania do komórek, co skutkuje wystąpieniem objawów uszkodzenia mózgu (encefalopatii).

Nadal pozostaje niewyjaśniony związek biotyny z opisywanym zaburzeniem. Prawdopodobnie duże dawki biotyny stosowane w terapii razem z tiaminą, mogą zwiększać produkowanie transportera tiaminy (którego jest za mało w efekcie mutacji). Inna teoria sugeruje, że poziom transportera biotyny może pozytywnie oddziaływać na transpotrer tiaminy, co też w pewnym stopniu wyjaśnia ważny udział biotyny w leczeniu choroby.

Objawy i diagnostyka

Wiek, w którym notowane są pierwsze objawy niedoboru transportera-2 tiaminy jest bardzo zmienny. Najczęściej obserwuje się je w wieku od trzech, do dziesięciu lat. Trzeba mieć jednak na uwadze, że kryzys neurologiczny może wystąpić już u noworodków (pierwszy miesiąc życia) lub dopiero w okresie dorosłości (około 20. roku życia). 

Opisano cztery fenotypy ("uzewnętrznienie mutacji"; postacie choroby) niedoboru transportera-2 tiaminy:

• niemowlęcą encefalopatię z kwasicą mleczanową, 
• niemowlęce napady zgięciowe, 
• wczesnodziecięcą encefalopatię indukowaną urazem lub chorobą, 
• oraz encefalopatię Wernicke-podobną.

Dla przebiegu choroby charakterystyczne są trzy stadia:
I - podostra encefalopatia indukowana gorączką, przebiegająca ze splątaniem i wymiotami;
II - ostra encefalopatia z napadami padaczkowymi, porażeniem/niedowładem czterokończynowym,
opóźnieniem rozwoju ruchowego, dysfagią i dysartrią;
III - przewlekła, powoli postępująca encefalopatia z akinetyczną niemową,
trwałą utratą umiejętności mówienia i rozumienia mowy.

***

Epizod podostrej encefalopatii związanej z niedoborem transportera-2 tiaminy widoczny jest w objawach ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak:

• zaburzenia świadomości, takie jak dezorientacja i splątanie, 
• napady drgawkowe uogólnione (również napady zgięciowe), 
• zaburzenia koordynacji ruchowej; niezborność; brak "współgrania" mięśniowego; chód niepewny, ruchy niezgrabne podczas wykonywania jakiejś czynności (ataksja) oraz niemożność wykonywania ruchów naprzemiennych (adiadochokineza), 
• niezależne od woli ruchy skręcania, prężenia różnych mięśni (dystonia), 
• upośledzenie czynności mięśni twarzy (porażenie nadjądrowe nerwu twarzowego), zniesienie czynności mięśni zewnętrznych gałki ocznej (oftalmoplegia zewnętrzna), 
• zaburzenia żucia i połykania (dysfagia),
• zaburzenia mowy: mowa niewyraźna, bełkotliwa (dyzartria). 

Encefalopatia jest związana z wystąpieniem różnego stopnia nadciśnienia wewnątrzczaszkowego. Do objawów wzmożonego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego zalicza się bóle głowy, senność, wyraźną zmianę zachowania, niewyraźne widzenie, wymioty, napady drgawkowe i zaburzenia świadomości. Późno zdiagnozowana i nieleczona może doprowadzić do trwałej niepełnosprawności, śpiączki i ostatecznie do śmierci. Wczesne wdrożenie leczenia biotyną i tiaminą daje częściową lub całkowitą poprawę w ciągu kilku dni. Epizody podostrej encefalopatii są wyzwalane przez następujące czynniki:

• choroba gorączkowa,
• urazy,
• zabieg operacyjny,
• stres (np. związany ze stanem chorobowym lub emocjonalnym).

U chorych prawie zawsze występuje dystonia i sztywność typu "koła zębatego". Bardzo często obserwuje się wygórowanie odruchów neurologicznych (hiperrefleksja), stopotrząs (rytmiczne drgania stopy po jej grzbietowym zgięciu i przytrzymaniu w tej pozycji) oraz dodatni odruch Babińskiego (wyprostowanie i zgięcie grzbietowe palucha stopy podczas drażnienia zewnętrznej części podeszwy stopy). Na obraz kliniczny może składać się także znaczne osłabienie, niedowład lub porażenie mięśni po jednej stronie ciała lub wszystkich kończyn. Niedobór transportera-2 biotyny rzadko przebiega jako przewlekła, postępująca dystonia, z napadami drgawkowymi i/lub opóźnieniem psychoruchowym.

P.1 - P.4 - obustronne zajęcie skorupy i przyśrodkowych jąder
wzgórza; P.2 - P.4 - dodatkowo zajęcie głowy jądra ogoniastego;
 Ortigoza-Escobar J.D. et all, 2014

W obrazie rezonansu magnetycznego widoczne jest obustronne, symetryczne zwiększenie intensywności 
sygnału T2 w centralnej części głowy jądra ogoniastego, częściowo lub w całej skorupie, gałce bladej, wzgórzu, korze podnamiotowej i nadmamiotowej, pniu mózgu i móżdżku. Podczas zaostrzeń występuje znacznego stopnia obrzęk naczyniopochodny. Do zmian wynikających z przewlekłego procesu chorobowego zaliczamy: zanik, martwicę i gliozę ("bliznowacenie") zajętych struktur mózgowia. Czasem nieprawidłowości obejmują jeszcze rdzeń kręgowy.

Aby zdiagnozować niedobór transportera-2 tiaminy, konieczne jest rozpoznanie objawów klinicznych i charakterystycznych zmian w wynikach badań obrazowych. Istotne jest też wykonanie szerokiej diagnostyki laboratoryjnej, ze szczególnym uwzględnieniem badań metabolicznych: tandemowej spektometrii mas (krew pobierana na bibułkę), chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią masową (profil kwasów organicznych w moczu), poziomu mleczanu (może być wysoki w stanie ostrym), amoniaku, biotyny, tiaminy, aktywności osoczowej biotynidazy, aminokwasów we krwi i w moczu, enzymów wątrobowych, parametrów układu krzepnięcia, lipidogramu oraz analizy płynu mózgowo rdzeniowego (morfologia, poziom białka, glukozy i posiew mikrobiologiczny). Potwierdzeniem diagnozy jest wykrycie nieprawidłowo zmienionego genu SLC19A3 (analiza sekwencji; delecji/duplikacji genu).

Dziecko będzie wymagało konsultacji z lekarzem pediatrą - specjalistą od zaburzeń metabolicznych, neurologiem dziecięcym, genetykiem klinicznym, a w sytuacji zaostrzenia -  lekarzem specjalistą intensywnej terapii dzieci. Niezbędne będzie badanie naurologopedyczne oraz konsultacja żywieniowa.

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę:

• encefalopatię Wernickego,
• acydurie organiczne,
• zaburzenia mitochondrialne, w tym zespół Leigha,
• encefalopatię toksyczną lub infekcyjną,
• choroby zapalne, m.in. zapalenie naczyń krwionośnych ośrodkowego układu nerwowego,
• chorobę Wilsona,
• młodzieńczą postać choroby Huntingtona,
• dystonię torsyjną typu 1,
• dystonię wrażliwą na dopaminę, 
• ostre, rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (ADEM),
• zespoły chorobowe tiamino-wrażliwe (tiamino-wrażliwa anemia megaloblastyczna, zespoły zaburzeń metabolizmu tiaminy typu 4 i 5, mikrocefalia Amiszów).

Możliwości leczenia

Choroba nie jest w pełni wyleczalna, ale można ją opanować. Kluczową rolę odgrywa eliminowanie wszelkich czynników ryzyka mogących wyzwolić kryzys metaboliczny oraz natychmiastowe wsparcie witaminowe. W sytuacji zaostrzenia wdraża się suplementację biotyną (witamina B7, zwana też witaminą H; w dawce 5-10 mg/kilogram masy ciała/dobę) i tiaminą (witamina B1; 300-900 mg doustnie). Objawy zwykle łagodnieją po kilkudniowym leczeniu. Witaminy podawane są drogą doustną, a terapię należy kontynuować do końca życia. Do czasu wykluczenia przyczyn infekcyjnych kryzysu neurologicznego, zalecane jest leczenie antybiotykami lub lekami przeciwwirusowymi. 

Podostra encefalopatia jest stanem zagrożenia życia. Leczenie fazy ostrej z napadami padaczkowymi i wzmożonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym powinno odbywać się na oddziale intensywnej terapii. Dawka tiaminy w tym czasie może zostać podwojona i podawana dożylnie. Dystonie leczone są objawowo, z wykorzystaniem lewodopy. Napady padaczkowe poddają się leczeniu klasycznymi lekami przeciwdrgawkowymi. Należy często kontrolować temperaturę ciała i skutecznie zwalczać gorączkę, gdyż jej podwyższenie wpływa na pogorszenie się stanu dziecka. Późne zdiagnozowanie i nieleczenie choroby będzie skutkować niepełnosprawnością neurologiczną, a nawet zgonem.

Po ustąpieniu fazy ostrej, nie wolno zaprzestawać doustnego podawania witamin. Dla wspomagania rozwoju i zapobiegania powikłaniom, istotna jest indywidualnie dobrana rehabilitacja ruchowa, fizykoterapia, terapia zajęciowa i logopedyczna oraz specjalny program nauczania. Szczepienia ochronne powinny odbywać się w oparciu o obowiązujący kalendarz szczepień, chyba, że istnieją odrębne przeciwwskazania.

Stan dziecka należy regularnie (co 6 miesięcy) kontrolować u lekarza prowadzącego - pediatry lub neurologa. Zalecana jest także konsultacja genetyczna. Rodzina dziecka powinna zostać przygotowana do sprawowania właściwej opieki, a także restrykcyjnie przestrzegać zaleceń terapeutycznych przez całe życie.

Kobietom planującym ciążę, rekomenduje się kontynuację suplementacji biotynowo-tiaminowej przez cały okres ciąży. Brakuje danych na temat wpływu wspomnianych witamin na rozwijający się płód u ciężarnej z niedoborem transportera-2 tiaminy.

Warto wiedzieć, że suplementacja witaminowa jest zalecana u osób z mutacją SLC19A3, które nie mają objawów chorobowych.

Na podstawie:

1. Tabarki B. et all. Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. GeneReviews^® [Internet]. November 21, 2013
2. Aljabri M.F. et all. A case report of biotin–thiamine-responsive basal ganglia disease in a Saudi child. Is extended genetic family study recommended? Medicine (Baltimore). 2016 Oct; 95(40): e4819. Published online 2016 Oct 7
3. Genetics Home Reference. Biotin-thiamin-responsive basal ganglia disease. Rev. January 2014. Publ. February 14, 2017
4. Ortigoza-Escobar J. D. et all. Thiamine transporter-2 deficiency: outcome and treatment monitoring.
   
   Orphanet Journal of Rare Diseases20149:92