Delecje ramienia długiego chromosomu 6 (del6q)

Delecje ramienia długiego chromosomu 6 to rzadko występujące zaburzenia, które wynikają z utraty części materiału genetycznego zlokalizowanego na jego długim ramieniu (q). Ciężkość objawów zależy od miejsca i rozmiarów delecji oraz utraconych genów. Cały chromosom 6 jest prawdopodobnie zawiera od 1000 do 1100 genów. Najczęściej delecje te są przyczyną opóźnienia rozwoju, niepełnosprawności intelektualnej i pewnych zmian w wyglądzie. Skutki delecji są nieodwracalne, a leczenie pacjentów skupia się na postępowaniu objawowym i wspierającym.

Synonimy:

• ang. deletion 6q,
• ang. chromosome 6q deletion syndrome,
• del6q.

Rozpowszechnienie: nieznane.

Przyczyny i dziedziczenie

Delecje 6q nie są dziedziczne, ale mogą być przekazywane przez rodziców. Jeżeli rodzice nie są nosicielami translokacji zbalansowanej z udziałem ramienia długiego chromosomu 6, wówczas u dziecka stwierdza się delecję spontaniczną, de novo (wada powstaje na poziomie gamet). Poczęcie kolejnego dziecka z tą delecją zależy od chromosomów rodziców. Jeśli oboje są zdrowi i nie są nosicielami określonej zmiany chromosomalnej - wada może występować przypadkowo i mało prawdopodobne, że się powtórzy.

Objawy i diagnostyka 

Dysmorfie twarzowe charakterystyczne dla delecji 6q

• asymetria twarzy,
• łagodnie górnoskośne ustawienie szpar powiekowych (rzadziej dolnoskośnie),
• zmarszczki nakątne w wewnętrznych kącikach oczu,
• szeroko rozstawione oczy,
• nisko osadzone małżowiny uszne (poniżej linii oczu), które mogą być duże, zniekształcone ("pomięte") i miękkie,
• szeroki grzbiet nosa, czasem zadarty nos z bulwiastą końcówką,
• długa lub duża rynienka podnosowa,
• cienka warga górna,
• okrągłe, pucołowate policzki,
• mikrognacja (mała żuchwa) i mały, często szpiczasty podbródek,
• krótka szyja, czasem z luźną skórą.

Delecje od 6q11 do 6q16 (część proksymalna ramienia długiego - blisko centromeru)

Przy urodzeniu stwierdza się niskie napięcie mięśniowe, trudności w ssaniu, refluks żołądkowo-przełykowy, czasem też zaburzenia oddychania. Trudności w karmieniu i oddychaniu są zazwyczaj spowodowane hipotonią mięśniową oraz wadami szczęki (mikrognacją i retrognacją - cofnięta żuchwa).

Charakterystyczne są przepukliny pępkowe, dołek krzyżowy (małe zagłębienie w skórze powyżej szpary międzypośladkowej; bywa połączony z kanałem rdzenia kręgowego - co wymaga diagnostyki USG i w razie potrzeby MRI; może współwystępować z zakotwiczeniem rdzenia kręgowego lub innymi wadami kręgosłupa), małe wady genitaliów (wnętrostwo, spodziectwo, mały penis) i rozszczep podniebienia; wady serca, nerek, wzroku, rąk i stóp (głównie małe ręce i stopy, syndaktylia palców stóp).

Dzieci są raczej niskiego wzrostu. Stwierdza się także opóźnienie rozwoju, w tym samodzielnego chodu, mówienia, koordynacji ręka-oko (czyli samodzielnego trzymania butelki, zabawy małymi przedmiotami) oraz niepełnosprawność intelektualną umiarkowaną lub łagodną.

Mikrodelecja 6q13q14

Do najczyściej opisywanych cech mikrodelecji 6q13q14 zalicza się:

• hipotonię (obecna od urodzenia, może obejmować całe ciało lub kończyny, utrudnia rozwój ruhowy),
• łagodne dysmorfie twarzy,
• wiotkość stawów (nadmiernie ruchome, giętkie stawy - duże, średnie i małe; wrodzone dysplazje bioder, płaskostopie, możliwe opóźnienie samodzielnego przewracania się z brzucha na plecy, podnoszenia i trzymania główki oraz wstawania, siadania i chodu),
• deformacje stóp (koślawość stóp, stopa końsko-szpotawa, stopa szponowata, napięte ścięgna stawu skokowego),
• przepukliny (pępkowe i pachwinowe, rozworu przełykowego),
• opóźnienie rozwoju umysłowego (widoczne już w pierwszym roku życia) i ruchowego (różnego stopnia), opóźnienia rozwoju mowy i języka (rozumienia i mówienia, ale nie zawsze w tym samym stopniu),
• inne: zez i oczopląs; skoliozy, nadmierne lordozy lub kifozy; refluks nerkowy, częste infekcje układu moczowego, asymetrycznie rozmieszczone nerki, małe nerki; kręcz szyi, wady serca; wnętrostwo u chłopców.

Delecje interstycjalne polegają na utracie fragmentu chromosomu pomiędzy dwoma punktami zerwania i połączeniu się w ten sposób powstałych odcinków ramienia chromosomu, bez części "utraconej". Skutkiem delecji może być opóźnienie umysłowe i niepełnosprawność intelektualna różnego stopnia - co zależy od rozmiarów delecji i jej lokalizacji.
 

Delecje od 6q15 do 6q23 - delecje interstycjalne

Po porodzie możliwe jest wystąpienie niewydolności oddechowej z powodu hipotonii mięśniowej. Dziecko jest za małe w stosunku do wieku, niechętnie je lub jest niezdolne do przyjmowania posiłków drogą naturalną (słaby odruch ssania, brak zainteresowania jedzeniem, refluks żołądkowo-przełykowy). Stwierdza się dyskretne dysmorfie twarzowe oraz małe wady rąk (stożkowate palce, małe dłonie, zrośnięcie palców, klinodaktylię palców małych, czasem całkowity rozszczep ręki), stóp (zrośniecie palców - zwykle drugiego i trzeciego; długie i szerokie paluchy, palce nakładające się na siebie, bruzda sandałowa) i genitaliów (niezstąpione jądra, małe genitalia, spodziectwo).

Dzieci są niskiego wzrostu. Mogą mniej przybierać na wadze z powodu trudności w karmieniu. Jednak zgłaszano też przypadki nadwagi i otyłości, ale bez przejadania. Noworodki i małe dzieci mogą częściej zapadać na infekcje układu oddechowego – z powodu refluksu żołądkowo-przełykowego.

Dochodzi do opóźnienia rozwoju psychomotorycznego (w tym samodzielnego siedzenia, wstawania, chodzenia, koordynacji ręka-oko, mówienia, trudności w nauce średniego lub ciężkiego stopnia). Wadami współtowarzyszącymi bywają: zaburzenia budowy mózgu, wady serca i oczu.

Delecje od 6q23 do 6q24 - delecje interstycjalne

Przy porodzie obserwuje się niską masę urodzeniową. Dzieci zazwyczaj są nisko punktowane w skali APGAR. Występują trudności z karmieniem (brak zainteresowania jedzeniem, niemożność skoordynowania ssania z połykaniem, refluks żołądkowo-przełykowy). Można zaobserwować charakterystyczne dysmorfie twarzy oraz nieprawidłowości w budowie rąk i stóp (krótkie, czasem pulchne ręce; stożkowate lub bardzo giętkie palce, małe paznokcie); wady genitaliów (wnętrostwo, jądro wędrujące, małe zewnętrzne narządy płciowe). Pozostałe anomalie obejmują ciało modzelowate, przodomózgowie, serce, a także zarośnięcie odbytu i rozszczep podniebienia. Występują też przepukliny przeponowe.

Rozwój ruchowy i umysłowy jest opóźniony. Trudności w nauce, rozwój mowy i języka zależą raczej od stopnia niepełnosprawności intelektualnej. Dzieci na ogół są niższego wzrostu. U niektórych może wystąpić nadwaga, a także otyłość brzuszna.

Delecje od 6q25

Ciąża na ogół przebiega prawidłowo. Po urodzeniu szczególną uwagę zwraca niska masa urodzeniowa, a następnie trudności w karmieniu (niewydolne ssanie, brak zainteresowania jedzeniem, za mała ilość spożywanego pokarmu, refluks żołądkowo-przełykowy). Długość ciała noworodka jest raczej obniżona w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami.

Oprócz wspomnianych wyżej cech dysmorficznych twarzy, czasem dodatkowo obserwuje się nietypowy kształt głowy (może być mikrocefalia, kraniostenoza, wodogłowie) oraz cienkie, rzadkie włosy. Występują też wady w obrębie rąk (krótkie palce piąte, długie i stożkowate lub bardzo giętkie pozostałe palce, syndaktylia, nisko osadzony kciuk, bruzda na dłoni lub bruzdy na dalszych odcinkach palców; sucha, luźna skóra nad palcami) i stóp (stopy łyżwiaste, końsko-szpotawe, płaskostopie, zachodzące na pozostałe palce lub zaciśnięte paluchy stóp, nietypowo krótkie paluchy stóp i syndaktylię).

Ponadto można zaobserwować niedrożność nozdrzy tylnych, rozszczep podniebienia, przepuklinę pępkową, przeponową, torbielowaty naczyniak limfatyczny oraz dołek krzyżowy (czasem z zakotwiczeniem rdzenia kręgowego). Rozwój psychoruchowy jest opóźniony. U dzieci może występować padaczka.

Mikrodelecja 6q25.2q25.3: mała głowa, opóźnienie rozwoju, nietypowe cechy w wyglądzie twarzy (niedorozwój środkowej części twarzy, hiperteloryzm, szeroka nasada nosa, uszy zwrócone do tyłu), upośledzenie słuchu, czasem zanik ciała modzelowatego.

Delecje od 6q25.1 do 6q25.3

Ciąża na ogół przebiega prawidłowo. Po urodzeniu stwierdzano niską masę urodzeniową. Podobnie jak w powyższych delecjach, występują trudności w karmieniu. Notowano wolniejszy rozwój psychoruchowy oraz łagodną do umiarkowanej niepełnosprawność intelektualną.

Dzieci cechuje niski lub średni wzrost, głowa może być mniejsza w stosunku do reszty ciała. Z powodu wzmożonej aktywności ruchowej i słabego apetytu, dzieci bywają szczupłe. Delecja obejmująca gen ESR1 na 6q25 - może powodować niskorosłość.

Stwierdza się opisywane wyżej cechy dysmorficzne twarzy (niekiedy zamiennie występuje nos dziobiasty, zamiast bulwiastego); wady rąk i stóp (skrócenie palców piątych u rąk, długie, czasem stożkowate palce lub bardzo giętkie palce, zrośnięte palce, nisko osadzony kciuk, małe ręce, pojedyncza bruzda na dłoni, krótkie lub długie końcowe stawy palców, luźna skóra palców; stopy: łyżwiasta, końsko-szpotawa, płaskostopie, zachodzące na siebie lub ściśnięte palce stóp, skrócenie paluchów stóp).

Dotknięty jest także ośrodkowy układ nerwowy. Problemy zdrowotne wynikają z małogłowia i kolpocefalii (poszerzenie komór bocznych w zakresie rogów tylnych). Czasem powstają anomalie ciała modzelowatego i wodogłowie (z powodu zwężenia wodociągu mózgu). Mogą wystąpić napady padaczkowe (pierwsze na ogół w wieku kilku miesięcy, do kilku lat życia, z towarzyszącymi wymiotami i sinicą twarzy). Pozostałe wady obejmują serce, wzrok, kręgosłup, małe wady genitaliów, rozszczep podniebienia, wodonercze, dołek krzyżowy; rzadziej: przepukliny i zarośnięcie nozdrzy tylnych.

Delecje od 6q26 do 6q27 - delecje terminalne - znajdują się zaraz przed końcówką ramienia długiego

U noworodków stwierdza się hipotonię, nadmierną senność, trudności w karmieniu i refluks żołądkowo-przełykowy. Opóźnienie rozwoju staje się pierwszym z niepokojących objawów. Oprócz klasycznych dysmorfii czasem występują: rybie usta, namiotowata warga górna; kapturowate powieki; rzadziej: wydatne czoło, diastema (rozsunięte siekacze), zatłoczone lub szeroko rozstawione zęby, pełne usta, a wąska, pociągła twarz.

W obrębie rąk obserwuje się raczej małe wady. Do współwystępujących wad stóp zaliczamy: płaskostopie, stopy końsko-szpotawe i syndaktylię. Pozostałe anomalie to: małe jądra, spodziectwo, zez i dołek krzyżowy.

Podobnie jak w przypadku delecji 6q25.1-6q25.3 może się pojawić kolpocefalia, wodogłowie, mikrocefalia lub wady ciała modzelowatego, a czasem polimikrogyria (nadmierne pofałdowanie mózgu), torbiele móżdżku i inne. Napady padaczkowe pojawiają się zwykle między 4. miesiącem życia, a 4. rokiem życia i poddają się leczeniu klasycznymi lekami.

Dzieci na ogół są normalnego wzrostu, ale zdarza się, że są niższe od rówieśników. Ich rozwój jest nieco opóźniony. Występuje hipotonia i/lub hipertonia mięśniowa, które utrudniają samodzielne poruszanie się; a także zwiększona elastyczność stawów skutkująca trudnościami w bawieniu się i trzymaniu mniejszych przedmiotów. Większość dzieci jest w stanie nauczyć się mówić. Możliwe są trudności w nauce od łagodnych, po umiarkowane.

Diagnostyka

Postawienie diagnozy nie jest łatwe z uwagi na różnorodność i niejednoznaczność objawów. Pojawiające się opóźnienia rozwojowe stanowią podstawowy problem zdrowotny, który niepokoi rodziców i skłania do wizyty u lekarza.

Najczęściej wykorzystywane techniki diagnostyczne to: FISH (ang. fluorescent in situ hybridization) - czyli fluorescencyjna hybrydyzacja in situ oraz CGH do mikromacierzy (ang. array Comparative Genomic Hybridization, aCGH, arrayCGH; porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy).

Dzieci w zależności od obciążenia wadami, wymagają konsultacji z różnymi specjalistami (m.in. pediatra, genetyk, gastrolog, neurolog, kardiolog, okulista, chirurg ogólny, chirurg plastyczny, ortopeda, neurochirurg, kardiochirurg, fizjoterapeuta, terapeuta karmienia)

Niezbędne może okazać się wykonanie rezonansu magnetycznego głowy, rdzenia kręgowego; elektroencefalogramu, EKG, USG serca, USG jamy brzusznej i zdjęć rentgenowskich kończyn.

Możliwości leczenia

Nie istnieją żadne metody leczenia przyczynowego zaburzeń chromosomalnych. Do chwili obecnej delecje 6q, podobnie jak inne zaburzenia chromosomalne pozostają niewyleczalne. Wdrażane są terapie wspierające i podtrzymujące. Od samego początku wskazana jest wczesna interwencja i wczesne wspomaganie rozwoju. Dzieci wymagać będą wsparcia w uczeniu się.

Jednym z kluczowych dla rozwoju są trudności w karmieniu i zbyt mały przyrost masy ciała. Dziecko będzie wymagało konsultacji z gastrologiem, terapeutą karmienia i dietetykiem. Początkowo może zaistnieć potrzeba założenia sondy dożołądkowej lub PEGa w celu umożliwienia podaży pokarmu. Następnie stopniowo wprowadza się żywienie doustne i jeśli nie ma przeciwwskazań - usuwa się sondę lub PEG. W przypadku refluksu żołądkowo-przełykowego należy zadbać o wysokie, ułożenie dziecka podczas karmienia i po karmieniu. Pokarmy można zagęszczać specjalnymi zagęstnikami zleconymi przez lekarza. U niektórych dzieci wdraża się leki zmniejszające kwasowość treści żołądkowej, a czasem konieczne staje się wykonanie zabiegu fundoplikacji, aby zmniejszyć lub zniwelować problem refluksu.

Rozszczep podniebienia powinien zostać zaopatrzony chirurgicznie według obowiązujących wytycznych. Operacje są kilkuetapowe i w tym czasie dziecko będzie pozostawać pod opieką wielu specjalistów, jak chirurg plastyk, laryngolog, logopeda i foniatra.

W przypadku stwierdzenia wodogłowia, dziecko jest konsultowane przez neurochirurga. Nadrzędnym celem terapeutycznym jest wówczas obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez założenie np. zastawki komorowo-otrzewnowej, której zadaniem jest odprowadzenie nadmiaru płynu mózgowo-rdzeniowego do otrzewnej. Dziecko od tego momentu będzie musiało wraz z rodzicami stawiać się na systematyczne kontrole stanu neurologicznego oraz funkcjonowania zastawki. Jeśli u dziecka występują objawy takie jak: nudności, wymioty, bóle głowy, rozbicie, senność - wtedy bezzwłocznie należy udać się z nim do szpitala, gdyż mogą to być objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego spowodowanego np. niedrożnością zastawki.

Gdy u dziecka zostanie zdiagnozowana padaczka, wdrażane są standardowe leki przeciwdrgawkowe. Zazwyczaj odpowiedź farmakologiczna na nie jest pozytywna.

Przepukliny zaopatrywane są zabiegowo. Przepuklina pępkowa może być pozostawiona, gdyż istnieje szansa, że samoistnie się odprowadzi w wieku 3 lub 4 lat. Duże przepukliny będą wymagać operacji chirurgicznej; przepuklina przeponowa - operacji i wsparcia oddechowego do czasu pełnej rekonwalescencji po zabiegu.

Udrożnienie zarośniętych nozdrzy tylnych wykonywane jest niedługo po urodzeniu jeśli jest obustronne i występują trudności w oddychaniu. Zabieg jest przeprowadzany przez laryngologów.

Wady serca u dzieci z delecjami 6q nie występują zawsze. Każda z nich wymaga jednak konsultacji z kardiochirurgiem i wykonania operacji rekonstrukcyjnej. Później dziecko będzie pod opieką kardiologa, a jego stan musi być systematycznie kontrolowany.

W przypadku wad wzroku i zeza wskazana jest opieka okulisty. Leczenie zeza toksyną botulinową przynosi optymalne efekty.

Wady stóp i kręgosłupa powinny zostać dokładnie zdiagnozowane przez ortopedę i jeśli zachodzi taka potrzeba - skorygowane operacyjnie.

Z uwagi na występowanie hipotonii, hipertonii mięśniowej oraz opóźnienia rozwoju - istotna jest także właściwie dobrana i umiejętnie prowadzona fizjoterapia.

Na podstawie:

1. GHR. Chromosome 6. Reviewed: February 2011. Published: December 28, 2016
2. Orphanet. Zespół mikrodelecji 6q25. Last update. 03-2011. Translated: 12-2011
3. RareChromo. 6q deletions 6q11 to 6q16. Unique 2011
4. RareChromo. 6q deletions 6q13 to 6q14. Unique 2011
5. RareChromo. 6q deletions 6q15 to 6q23. Unique 2007
6. RareChromo. 6q deletions from 6q23 to 6q24. Unique 2007
7. RareChromo. 6q deletions from 6q25. Unique 2007
8. RareChromo. 6q deletions from 6q26 and 6q27. Unique 2011