Delecje ramienia krótkiego chromosomu 9 - del9p

O delecji ramienia krótkiego chromosomu 9 mówimy wówczas, gdy brakuje na nim małego fragmentu zawierającego materiał genetyczny. Punkt przerwania ramienia chromosomu może znajdować się na różnych jego odcinkach, ale u wielu osób występuje w regionie 9p22-3. Jest to tak zwany region krytyczny, a choroba jest wtedy określana jako zespół delecji 9p- lub zespół Alfiego. W przypadku delecji częściowej, u osób dotkniętych tym zaburzeniem będziemy obserwować tylko niektóre cechy delecji 9p. Należy mieć też na uwadze, że nie wszyscy z delecją ramienia krótkiego chromosomu 9 będą chorować tak samo. Objawy zależą od miejsca punktu zerwania, rozmiarów utraconego materiału genetycznego, czynników środowiskowych i innych - jeszcze niewyjaśnionych. U osób z delecją 9p najczęściej obserwuje się opóźnienie rozwoju, nieprawidłowości w budowie głowy, a także obniżone napięcie mięśniowe.

Synonimy:

• ang. 9p deletions - delecje 9p,
• ang. Monosomy 9p Syndrome - zespół monosomii 9p,
• ang. 9p22-3 syndrome - zesłół 9p22-3,
• ang. 9p- syndrome - zespół 9p- ("-" oznacza "minus"),
• ang. Alfi’s syndrome - zespół Alfiego.

Rozpowszechnienie:

Delecja 9p występuje u jednego na 50 000 noworodków, z których 2/3 stanowią dziewczynki. Do 2014 r. opisano ponad 100 przypadków delecji 9p. Jednakże liczba ta może być większa z powodu niezgłaszania przypadków lub też niezdiagnozowania. Najstarszy pacjent usłyszał swoją diagnozę w wieku 61 lat.

Przyczyny i dziedziczenie

Delecje 9p powstają zwykle na poziomie podziałów komórkowych podczas tworzenia się plemników i komórek jajowych. W około połowie przypadków delecja fragmentu ramienia krótkiego chromosomu 9 powstaje de novo, a u pozostałych towarzyszy jej częściowa trisomia innego chromosomu.

Objawy i diagnostyka

Przebieg ciąż, z których urodziły się dzieci z delecją 9p nie zostały jeszcze dokładnie przeanalizowane. Wiadomo jednak, że pojedyncze kobiety zgłaszały osłabienie ruchów płodu w ostatnim miesiącu ciąży, występowało nadciśnienie tętnicze i stan przedrzucawkowy (co raczej nie wynikało z choroby dziecka). Ciąże najczęściej nie charakteryzowały się niczym nadzwyczajnym. W badaniu USG w połowie ciąży możliwe jest uwidocznienie nietypowego kształtu głowy.

Dysmorfie u dziewczynki;
from: http://www.datagenno.com

Dla delecji 9p charakterystyczne jest opóźnienie rozwoju, zwłaszcza języka i mowy. Opóźnienie rozwoju jest zazwyczaj problemem martwiącym rodziców i skłania do poszukiwania jego przyczyn. Występowanie niepełnosprawności intelektualnej nie dotyczy wszystkich dzieci, choć stwierdzane są u nich trudności w nauce. Kolejną cechą delecji 9p jest nietypowo ukształtowana głowa, z zaokrąglonym, dużym czołem, wysuniętym do przodu jak kil łodzi. Przyczyną tego stanu jest przedwczesne zrośnięcie się szwu czołowego (kraniostenoza). Warto jednak wiedzieć, że głowa i czaszka może być normalnie zbudowana. Wady czaszki oraz wyraźne przekrwienie twarzy mogą być widoczne już przy urodzeniu dziecka.

Oprócz wymienionych wyżej objawów, zgłaszano jeszcze obniżone napięcie mięśniowe, które doprowadza do wiotkości ciała. Dzieci przy porodzie z tego powodu otrzymują najczęściej mało punktów w skali APGAR, mają niewydolny odruch ssania (skutkujący trudnościami w karmieniu).

Podczas badania noworodków uwidaczniano też inne wady, jak spodziectwo (nieprawidłowe umiejscowienie ujścia cewki moczowej), wady serca (niepokojące szmery słyszane podczas osłuchiwania serca), przepukliny (pępkowa i pachwinowe), szeroko rozstawione sutki, brak palca lub paznokci, kwadratowe paznokcie, nietypowe rysy twarzy. Możliwy jest także spadek poziomu glukozy we krwi noworodka lub jego wahania.

Do pozostałych wad wynikających delecji 9p zaliczamy:

• skrzywienie kręgosłupa (skoliozy, nadmierna kifoza),
• zaburzenia oddychania i częste infekcje ucha we wczesnym dzieciństwie,
• wady układu moczowo-płciowego: u chłopców - spodziectwo, wnętrostwo, mikropenis; u dziewczynek: niedorozwój sromu przy wejściu do pochwy, bliskie sąsiedztwo odbytu i pochwy, wąski odbyt, wady nerek okazjonalnie,
• rzadko nietypowe cechy płciowe np. trudność z przypisaniem płci lub odwrócenie płci (dzieci z męskimi chromosomami mają narządy płciowe wyglądające na żeńskie),
• anomalie palców: długie środkowe paliczki rąk lub stóp, czasem z dodatkowym marszczeniem; kwadratowe paznokcie,
• możliwe jaśniejsze zabarwienie skóry i włosów w porównaniu do reszty rodziny.

Wszystkie wady dodatkowe powinny zostać rozpoznane podczas badania fizykalnego dziecka i konsultacji specjalistycznych lub też wykluczone. Bowiem to od ich mnogości również zależy całościowy rozwój dziecka. Jeśli dziecko nie ma żadnej z wad serca, układu moczowo-płciowego, oddechowego - to w dalszym życiu na pewno taka się nie rozwinie.

Opóźnienie rozwoju i rozwój mowy

Określone zaburzenia chromosomalne "ustalają" inny niż u zdrowych dzieci rytm i tempo rozwoju. W przypadku delecji 9p dzieci chodzą, biegają, bawią się, mówią - ale z opóźnieniem, które jest indywidualne dla każdego dziecka. Hipotonia mięśniowa jest jednym z czynników opóźniających rozwój ruchowy. U pojedynczych dzieci obserwowano też nadmiernie luźne stawy. Dzieci będą wymagać wsparcia fizjoterapeuty i sprzętu ortopedycznego. Koordynacja ręka-oko rozwija się prawidłowo.

Mowa u dzieci bywa znacznie opóźniona, ale z biegiem czasu dzieci zaczynają mówić i wydolnie się komunikują z otoczeniem. Większość dzieci zaczyna płynnie mówić, nawet dłuższymi zdaniami, zanim pójdą do szkoły. Pierwsze słowa wypowiadają między 2. a 3. rokiem życia.

Zatem wszystkie dzieci z delecją 9p wymagają terapii logopedycznej już od wieku niemowlęcego. U dzieci z poważniejszymi trudnościami w mówieniu, można wdrażać wzmocnienie komunikatów poprzez gesty lub język znaków, do czasu poprawy mowy. Należy pamiętać, że mowa u każdej osoby to możliwość wyrażania swoich potrzeb, zdania oraz uczuć, więc nie wolno zaniedbywać jej rozwoju.

Brakuje badań na temat okresu dojrzewania. Choć istnieją wzmianki o prawidłowo przebiegającym okresie dojrzewania u dziewczynek, to również wiadomo o przedwczesnym dojrzewaniu u dziewczynek i chłopca.

Cechy dysmorficzne

Wygląd dziecka jest nieco inny, ale nie aż tak charakterystyczny jak np. dla zespołu Downa. Dysmorfie opisywane w delecji 9p obejmują przede wszystkim: 

Cechy dysmorficzne u chłopca;
from:www.datagenno.com

• trójkątnogłowie (trigonocefalia) - jeden z rodzajów kranistenozy, wynikającej ze zbyt wczesnego zrośnięcia się szwów czaszkowych,
• niedorozwój środkowej części twarzy,
• górnoskośne ustawienie szpar powiekowych i krótkie szpary powiekowe
• wysoki łuk brwi,
• szeroka nasada nosa, przodopochylenie nozdrzy,
• długa rynienka podnosowa. 
• duża lub cienka warga górna. 
• wysoko wysklepione podniebienie,
• mikrognacja, 
• krótka, płetwiasta szyja
• długie, cienkie palce - z powodu wydłużenia środkowego paliczka,
• specyficzne linie papilarne. 
• płaskostopie.

Żywienie, trudności w karmieniu i zaparcia

Wynikają z wysoko wysklepionego podniebienia i małej, cofniętej żuchwy. Jednak wiele dzieci z delecją 9p pokonuje je i może być karmione piersią lub za pomocą butelki. Sporadycznie i w ostateczności rozważa się karmienie przez sondę dożołądkową odciągniętym mlekiem mamy. Karmienie piersią lub pokarmem mamy przez sondę jest najkorzystniejsze dla dziecka, gdyż wspiera naturalne siły odpornościowe dziecka. Suplementacja witaminy D i K powinna się odbywać według wytycznych pediatrów. Karmiącej mamie zaleca się także przyjmować preparat witaminowy. Suplementację pozostałych witamin i pierwiastków lub substancji odżywczych wdraża się w razie potrzeby, gdy dziecko zacznie już przyjmować normalne posiłki.

U dzieci może też wystąpić refluks żołądkowo-przełykowy, czyli cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku. W takiej sytuacji korzystne jest wyższe ułożenie dziecka podczas i po karmieniu oraz stosowanie zagęstników do pokarmu i małych objętościowo, często podawanych porcji. Lekarz może też zlecić leki łagodzące objawy refluksu. Gdy metody zachowawcze nie pomagają, wówczas dziecko jest kierowane na operację chirurgiczną.

Nierzadko u dzieci  z delecją 9p występują zaparcia, które subiektywnie oceniane są przez rodziców jako cięższe w późniejszym wieku dziecka. Istotna wtedy jest zmiana diety (błonnik, płyny, ostatecznie wykonanie enemy, założenie czopka) i w razie konieczności stosowanie leków pobudzających perystaltykę jelit. Zaparcia nie są spowodowane niskim napięciem mięśniowym, ale są wtórne do małej aktywności fizycznej dzieci.

Trudności w nauce

Wahają się od łagodnych do ciężkich (zwykle umiarkowane). Każde dziecko wymaga wsparcia i pomocy podczas nauki. Nie da się dokładnie określić stopnia niepełnosprawności intelektualnej, ale warto wiedzieć, że zależy ona od akceptacji rodziców, stymulowania rozwoju dziecka, wspierania jego możliwości oraz zaangażowania specjalistów. Dzieci raczej są chętne do współpracy i nauki.
Dzieci są w stanie nauczyć się czytać i pisać, choć w różnym stopniu. Rozpoznają też cyfry, ale trudniej jest się im nimi posługiwać. Podczas terapii należy zwrócić szczególną uwagę na rozwój pojęć abstrakcyjnych, ponieważ matematyka może przysparzać trudności. W dzieciach może się jednak zrodzić determinacja do nauki.

Dzieci, w zależności od poziomu trudności w nauce, mogą kształcić się w szkołach normalnych, integracyjnych i specjalnych. Jest to bardzo indywidualne i może ulec zmianie, dlatego tak ważne jest, aby na bieżąco pedagodzy i psychologowie oceniali postępy w nauce.

Usposobienie i zachowanie

Dzieci raczej są towarzyskie, z poczuciem humoru, wesołe, ciekawe świata, otwarte, przyjazne, żywotne. Chcą być raczej w centrum uwagi, bywają zazdrosne i złośliwe jeśli tak nie jest. Zatem ich zachowanie jest podobne jak dla wszystkich dzieci. Gdy spotykają się z odmową, mogą ujawnić gwałtowniejszy temperament, frustrację i napady złości. Te ostatnie wyciszają się wraz z wiekiem i rozwinięciem mowy. Donoszono też o dwóch dzieciach z towarzyszącym zespołem Tourette'a.

Dzieci maja trudności ze snem i długo trzeba czekać zanim zasną. Często się budzą. Dlatego też od najwcześniejszych lat życia należy w nich kształtować prawidłową higienę snu, a w ciągu dnia dostarczyć tylu zajęć, by z łatwością kładły się spać zmęczone.

Odporność i szczepienia

Karmienie pokarmem mamy sprzyja rozwijaniu odporności. Dzieci z delecją 9p z uwagi na opóźniony rozwój ruchowy ruszają się mniej. Później tez poznają świat i mają styczność z patogenami. Można to interpretować jako swego rodzaju mechanizm obronny osłabionego zespołem wad organizmu. Dzieci szczepimy zgodnie z kalendarzem szczepień. Należy wiedzieć, że dzieci z delecją ramienia krótkiego chromosomu 9 mogą więcej chorować.

Napady padaczkowe

Raczej nie są charakterystyczne i zgłaszano je u pojedynczych dzieci. Pojawiały się w różnym wieku, ale trudno przewidzieć czy i kiedy wystąpią. Czasem w badaniu rezonansu magnetycznego głowy można zidentyfikować podejrzane miejsca w mózgu, w których mogą wystąpić nieprawidłowe wyładowania bioelektryczne obserwowane jako napad padaczkowy.

Osoby dorosłe
Istnieją doniesienia na temat samodzielnego funkcjonowania dorosłych osób z delecją 9p. Uczęszczają na zajęcia dzienne lub też pracują. Poruszają się transportem publicznym.Biorą udział w kursach i zajęciach zawodowych. Próbują żyć niezależnie (np. ogrodnictwo) od rodziny. W ciągu dorosłego życia mogą się dołączyć te same choroby, które dotyczą też populacji zdrowych np. miażdżyca, osteoporoza, zaburzenia lękowe, astma, jaskra, refluks, a nawet niezamierzone wyniszczenie organizmu.

Diagnostyka i różnicowanie

W diagnostyce prenatalnej test PAPP-A nie dostarcza jednoznacznych wyników. Miarodajnym jest wynik aCGH (porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy) materiału pobranego podczas amniopunkcji. Czasem niepokojące zmiany można dostrzec podczas badania USG.

U dzieci należy wykonać badania słuchu, poziomu hormonów tarczycy, elektroencefalogram, a w razie potrzeby rezonans magnetyczny mózgu. Badania dodatkowe zależą od towarzyszących problemów zdrowotnych.
Delecję 9p należy różnicować z wieloma innymi zaburzeniami chromosomalnymi, w których przebiegu stwierdza się opóźnienie rozwoju, nieprawidłowo ukształtowaną głowę oraz hipotonię mięśniową.

Możliwości leczenia

Delecja ramienia krótkiego chromosomu 9 jest niewyleczalna, ale rokowanie na ogół jest dobre dla dzieci. Postępowanie lecznicze jest objawowe i wspierające. Każde dziecko wymaga troskliwej opieki (pomoc i kontrola w czynnościach osobistych), stymulowania rozwoju i motywowania.

Poszczególne objawy i wady powinny zostać rozpoznane i właściwie leczone. Przykładowe interewncje medyczne przedstawiono poniżej:

• trigonocefalia - gdy stan neurologiczny dziecka pogarsza się wykonywane są operacje neurochirurgiczne,
• niedoczynność tarczycy - supelementacja hormonalna, 
• wady serca (ubytek przegrody międzykomorowej i/lub międzyprzedsionkowej, przetrwały przewód Botalla, koarktacja aorty w przypadku delecji 9p22) - zwykle leczenie operacyjne,
• wąskie lub zarośnięte nozdrza - udrożnienie nozdrzy przez laryngologa podczas zabiegu operacyjnego,
• podniebienie gotyckie -terapia akrmienia; rozszczep podniebienia - operacja plastyczna,
• zablokowane kanaliki łzowe (bolesność) - konsultacja okulistyczna, udrożnienie kanalików; pozostałe wady wzroku wymagające leczenia okulistycznego: zez, oczopląs, nadwzroczność, niedorozwój nerwu wzrokowego,
• hioptonia mięśniowa - terapia metodą Bobath i Vojty,
• wady kręgosłupa - rehabilitacja ruchowa, gorsety, ostatecznie operacja,
• luźne stawy i zaburzenia chodu (nadmierne pochylanie się, niepatrzenie się w obranym kierunku, tendencje do upadków) - rehabilitacja ruchowa, obuwie ortopedyczne, stabilizatory, szelki, balkoniki, standery, wózki inwalidzkie (poruszanie się na dłuższych dystansach),
• przepukliny - wymagają operacji chirurgicznej,
• niepełnosprawność intelektualna - terapia zajęciowa, integracja sensoryczna, kształcenie specjalne,
• częste infekcje ucha - drenaż ucha; przewlekłe infekcje mogą prowadzić do osłabienia słuchu (korzystne wspomaganie aparatami słuchowymi),
• nadmierne ślinienie - stosowanie balsamu ochronnego na usta i okolicę ust, korzystanie ze śliniaków.

Opracowano na podstawie:

1. Victor A. McKusick, Marla J. F. O'Neill. Chromosome 9p deletion syndrome. OMIM. updated: 2/16/2012
2. 9p deletions. RareChromo. Unique 2014
3. 9p deletion syndrome. DATAGENO Interactive Research. Dostęp z dn. 29.052016
4. Pesz K.A., Śmigiel R., Makowska I., Sąsiadek M. M. Częściowa monosomia ramienia krótkiego chromosomu 9 u siedmiomiesięcznej dziewczynki - opis przypadku. Pediatria Polska. Vol 82, Issue 9, Sep 2007, p. 727–730