Tyrozynemia typu I

Tyrozynemia to choroba metaboliczna, której istotą jest podwyższony poziom tyrozyny we krwi. Tyrozyna to podstawowy aminokwas budujący białka. Stan ten wynika z braku enzymu rozkładającego tyrozynę. Jeśli choroba jest nieleczona, wówczas dochodzi do gromadzenia się tyrozyny i jej produktów ubocznych w tkankach i narządach, co doprowadza do znacznego pogorszenia funkcjonowania organizmu. Tyrozynemia występuje w trzech typach. Każdy z nich cechuje niedobór innego enzymu i różne objawy. Typ I tyrozynemii jest najcięższą postacią tej choroby [1].

Synonimy: 
  • tyrosinemia 1 type, 
  • hereditary infantile tyrosinemia (dziedziczna tyrozynemia niemowlęca),  
  • hepatorenal tyrosinemia (tyrozynemia wątrobowo-nerkowa) [2] 
  • Fumarylacetoacetase deficiency
  • Fumarylacetoacetate hydrolase deficiency
  • FAH deficiency
  • Hereditary tyrosinemia type 1
  • Tyrosinosis [3]

Rozpowszechnienie: 1: 100 000 na świecie. Częściej występuje wśród mieszkańców Quebecu (Kanada): 1: 16.000 osób. W regionie Saguenay-Lac St. Jean Quebec, choroba dotyka 1 osobę na 1846 [1].

Przyczyny i dziedziczenie
Choroba jest spowodowana mutacją w genie FAH, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny (dziecko musi otrzymać od każdego z rodziców po jednej wadliwej kopii genu, by wystąpiła choroba). Mutacja jest przyczyną niedoboru enzymu hydrolazy fumaryloacetooctanu [1]. W efekcie, w organizmie gromadzą się produkty uboczne tyrozyny - bursztynyloacetooctan i bursztynyloaceton - które uszkadzają nerki i wątrobę [3].

Objawy i diagnostyka
Przebieg tyrozynemii typu I jest osobniczo zmienny. Obraz choroby może się różnić w populacji osób chorych. Najczęściej objawy tyrozynemii typu I pojawiają się już w pierwszych miesiącach życia [1, 3] dziecka, rzadziej u dzieci starszych i dorosłych. Choroba przebiega zatem w dwóch postaciach: niemowlęcej i dziecięcej ("przewlekłej") [3]. 
Do pierwszych objawów tyrozynemii I niemowlęcej zaliczamy m.in.:
- spowolnienie rozwoju.(brak przyrostu masy ciała i wzrostu) [1], 
- biegunkę [1] i krwawe stolce [3], 
- wymioty [1],  
- zażółcenie skóry i białek oczu (żółtaczka) [1]
- nadmierną senność [3],
- drażliwość [3],
- kapuściany zapach skóry i moczu [1, 3, 4],
- zwiększoną tendencję do siniaków i krwawień z powodu zaburzeń krzepnięcia (zwłaszcza krwawienia z nosa) wynikających z uszkodzenia wątroby [1,3]. 

Typ I tyrozynemii może prowadzić do niewydolności wątroby (powiększenie wątroby, pojawia się obrzęk brzucha) i nerek (obrzęki kończyn), zaburzeń ze strony układu nerwowego (np. neuropatia), szkieletowego (krzywica hipofosfatemiczna [5]), a także zwiększonego ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Nagromadzenie bursztynyloacetonu może powodować osłabienia kończyn dolnych i epizody bólowe. U dzieci dochodzi do opóźnienia zdolności chodu [1]. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia oddychania, zbyt szybkie bicie serca (tachykardia), napady drgawkowe i śpiączka, czasami doprowadzające do zgonu [3].

Objawy tyrozynemii dziecięcej ("przewlekłej") pojawiają się po drugim miesiącu życia. Początkowo mogą to być problemy z przybieraniem na wadze, wymioty i biegunki. Z biegiem czasu może dojść do zaburzeń pracy wątroby (marskość, niewydolność, rak przed ukończeniem 10 lat; włączenie wczesnego leczenia pozwala na zapobieganie niewydolności wątroby), nerek (gdy choroba jest nieleczona wówczas pojawiają się: osłabienie, gorączka, wymioty, krzywica i rozrzedzenie gęstości kości) i układu nerwowego (bolesne parestezje (drętwienie ramion i kończyn dolnych oraz innych części ciała [3]) podobne jak w porfirii przerywanej, powodujące samookaleczanie i przyjmowanie pozycji opistotonicznej [5], osłabienie, zaburzenia oddychania, tachykardia, drgawki, śpiączka jeśli dzieci są nieleczone). Czasem u dzieci występuje nadciśnienie tętnicze [3] oraz niedrożność jelit z powodu pobudzenia układu autonomicznego. Obserwuje się niski poziom albumin i koagulopatię [5]. Rozpoznanie choroby potwierdza obecność bursztynyloacetonu we krwi (sucha kropla krwi) lub moczu, a także próbkach skóry i bioptatach z wątroby [4]. Ponadto stwierdza się zwiększenie poziomu tyrozyny, fenyloalaniny i metioniny we krwi oraz zwiększone wydalanie z moczem kwasu delta-aminolewulinowego i cechy tubulopatii Fanconiego, co z kolei powoduje zahamowanie syntezy porfobilinogenu i kryzysy porfiriopodobne [5]

W piśmiennictwie znajdziemy także podział tyrozemii typu I na:
- ostry (początek w pierwszych miesiącach życia) - skaza krwotoczna, hipoglikemia, wodobrzusze, częste sepsy, gwałtowne pogorszenie stanu, łagodna choroba cewek nerkowych bliższych;
- podostry (początek w drugiej połowie pierwszego roku życia) - przebieg podobny do powyższego, ale łagodniejszy, zwykle z powiększeniem wątroby lub krzywicą hipofosfatemiczną (z powodu dysfunkcji cewek nerkowych), może dojść do niewydolności wątroby;
- przewlekły (początek w kolejnych latach życia lub dorosłości) - hepatomegalia na skutek marskości wątroby, tubulopatia prowadząca do krzywicy i niewydolności nerek; kryzysy neurologiczne zdarzają się rzadko.
Gdy choroba jest nieleczona wówczas w każdej postaci tyrozynemii typu I pojawiają się zaostrzenia w postaci kryzysów neurologicznych. Kryzysy neurologiczne porfiriopodobne, polegają na wcześniej wspomnianych bolesnych parestezjach, objawach autonomicznych i niewydolności oddechowej [5].

W celu potwierdzenia diagnozy można wykonać badania genetyczne. Są one też ważne w identyfikacji nosicieli choroby w rodzinie. Istnieje małe ryzyko, że dzieci rodzeństwa chorego dziecka, również będą chore. Diagnostyka prenatalna jest możliwa, jeśli znamy mutację powodującą chorobę w rodzinie. Wykonywana jest wówczas amniopunkcja lub biopsja kosmówki z badaniem genetycznym [3].
W Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie wykonywane są pilotażowe badania przesiewowe w kierunku m.in. tyrozemii typu I, przy użyciu tandemowejspektrometrii mas.

Różnicowanie:
- klasyczna galaktozemia
- dziedziczna nietolerancja fruktozy i niedobór fruktozo-1,6-difosfatazy,  
- choroba Wilsona
- niektóre zaburzenia mitochondrialne  [5]
 
Możliwości leczenia
Dziecko powinno być skonsultowane przez specjalistę od chorób metabolicznych i dietetyka klinicznego. Musi być pod stałą opieką doświadczonego pediatry. Leczenie musi być wdrożone tak szybko, jak tylko otrzymamy diagnozę. Polega na ono na wykluczeniu z diety produktów bogatych w tyrozynę i fenyloalaninę (dieta ubogobiałkowa) oraz stosowaniu leków zapobiegających uszkodzeniu wątroby (w tym rakowi) i nerek oraz kryzysom neurologicznym. Przykładowym preparatem jest nityzynon (ang. nitisinone, NTBC), czyli Orfandin wydawany na receptę [3]. Leczenie polega na doustnym podawaniu preparatu w dawce: 1-2 mg / kg raz na dobę oraz doraźnie w ostrej niewydolności wątroby [5]. Czasami w leczeniu krzywicy stosowana jest witamina D. Nie wolno podawać dziecku żadnych leków bez uzgodnienia tego z lekarzem [3].

Dieta ubogotyrozynowa i z wykluczeniem fenyloalaniny (ubogobiałkowa) polega na wykluczeniu z diety takich produktów spożywczych jak:
  • mleko krowie, nabiał, ryby, mięsa, jaja i sery
  • normalna mąka, suszone ziarna, warzywa strączkowe, orzechy i masło orzechowe
Osoby z tyrozynemią typu I powinny mieć przygotowywane posiłki na bazie specjalnych mąk, makaronów i ryżu, które są przeznaczone wyłącznie dla nich (niskobiałkowe). Porcje muszą być dokładnie odmierzane i ważone. Lekarz od chorób metabolicznych i dietetyk ustalą właściwy model żywienia dla dziecka z tyrozynemią typu I [3]. Szczegóły na temat leczenia żywieniowego: Nutriton411

Stan dziecka musi być systematycznie kontrolowany. W tym celu wykonywane są m.in. badania laboratoryjne krwi:
  • poziom aminokwasów
  • poziom bursztynyloacetonu 
  • poziom nityzynonu 
  • próby wątrobowe i nerkowe [3]
W oparciu o wyniki badań modyfikowane jest leczenie i dieta. Ponadto niektórzy sugerują, aby raz w roku wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny brzucha, żeby ocenić stan wątroby (marskość, zmiany nowotworowe). U osób, które mają niewydolność wątroby lub raka wątroby leczeniem okazuje się być transplantacja wątroby (jeśli tygodniowa terapia nityzynonem nie przyniosła poprawy [5]). Jednak włączenie nityzynonu, często zapobiega i może odwrócić niektóre zmiany w wątrobie, dzięki czemu można uniknąć przeszczepu wątroby [3]. Zaleca się także wykonywać badania poziomu alfafetoproteiny, która jest markerem nowotworowym, by określić ryzyko pojawienia się nowotworu wątroby [4].

1. GHR
2. NORD - Guidelines for Physicians
3. Newborn Screening
4. Ogata B. Management Guidelines. Seattle, WA: University of Washington Biochemical Genetics Clinic; 2004. Accessed April 16, 2013
5. Orphanet

Komentarze

Popularne posty z tego bloga

Zespół Phelan-McDermid - delecja 22q13

Zespół Wiedemanna-Steinera

Polimikrogyria - drobnozakrętowość mózgu