Glikogenoza typu III - zespół Forbesa-Coriego

Glikogenoza typu III to kolejne zaburzenie magazynowania złożonej substancji cukrowej, jaką jest glikogen. Polega na odkładaniu się glikogenu w tkankach organizmu, zwłaszcza wątrobie i mięśniach szkieletowych. Czasem nieprawidłowo rozłożony glikogen gromadzi się także w sercu. Glikogenoza typu III może przebiegać w czterech podtypach: a, b, c lub d. Podtypy a i c dotyczą głównie wątroby, b i d mięśni. Podtypy a i b występują najczęściej. Niestety poszczególne podtypy bardzo trudno od siebie rozróżnić, gdyż objawy często są podobne, a w przypadku glikogenozy IIIc i d - na chwilę obecną jeszcze niedokładnie opisane.

Synonimy:

- zespół Coriego

- zespół Forbesa

- zespół Coriego i Forbesa

- niedobór enzymu odszczepiającego glikogen

- glycogen storrage disorder III type, GSD3

Rozpowszechnienie:

W populacji amerykańskiej: 1:100 000

W populacji Żydów z Północnej Afryki: 1:5400 [1].

Najczęstszym typem GSDIII jest typ a - stanowiący 85% wszsytkich GSD III. Typ b stanowi 15% wszystkich przypadków. Typy c i d występują jeszcze rzadziej, a ich objawy są słabo zdefiniowane [1].

Przyczyny i dziedziczenie:

Przyczyną glikogenozy typu III jest mutacja w genie AGL. Gen ten zawiera instrukcje niezbędne do tworzenia enzymu odszczepiającego glikogen ( ang. glycogen debranching enzyme (GDE). Enzym ten, wraz z fosforylazą (również enzym) jest zaangażowany w rozkład glikogenu do glukozy, będącej "paliwem" dla organizmu. Między posiłkami, w okresie głodu, organizm wykorzystuje te zapasy energii, by człowiek mógł normalnie funkcjonować [1].

Większość mutacji genu AGL doprowadza do wytwarzania enzymu GDE, który nie działa. Taki bezfunkcyjny enzym jest zwykle przyczyną GSD IIIa i IIIb. Typy GSDIIIc i IIId wynikają z upośledzonej funkcji enzymu odszczepiającego glikogen. Wszystkie mutacje i ich skutki w postaci nieprawidłowości w produkowaniu GDE, prowadzą do akumulowania niewłaściwie rozłożonego glikogenu w komórkach wątroby i/lub mięśni, z czego wynikają objawy choroby [1].

Warto zapamiętać:

GSDIIIa - większość chorych nie posiada GDE w wątrobie i mięśniach

GSDIIIb - niedobór enzymu występuje jedynie w wątrobie

Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, czyli dziecko musi odziedziczyć od każdego z rodziców po wadliwej kopii genu AGL. Rodzic będący nosicielem mutacji genu AGL zazwyczaj nie wykazuje objawów glikogenozy typu III [1].

Objawy i diagnostyka

W dzieciństwie występują:

- hipoglikemia (zwykle po okoo 4h bez posiłku) bez kwasicy

- hiperlipidemia (podwyższony poziom tłuszczów)[1,2]

- hipertransaminazemia (wysoki poziom enzymów wątrobowych)[3]

Gdy dzieci rosną, zauważalne jest także powiększenie wątroby. Jej rozmiary powracają do normy w okresie dojrzewania. Jednak u niektórych dzieci może rozwinąć się marskość wątroby, a następnie niewydolność tego narządu. Ponadto mogą wytwarzać się gruczolaki wątroby, czyli niezłośliwe zmiany w wątrobie. Osoby z GSDIII miewają niższy wzrost z powodu wolniejszego procesu wzrostowego [1,2], jednakże w wieku dorosłym osoby chore mogą mieć normalny wzrost [2]. 

W późniejszym etapie życia, u chorych z GSDIIIa dochodzi do uszkodzenia mięśni szkieletowych (miopatia), a czasem też mięśnia sercowego (kardiomiopatia). Zajęcie mięśni jest cechą zmienną, a poszczególne osoby miewają różny stopień miopatii. Pierwszymi objawami tej dolegliwości jest zwykle spadek napięcia mięśniowego zwany hipotonią, obserwowany już we wczesnym dzieciństwie. Miopatia może się nasilać około wieku dorosłego. Mniej więcej w 5-6 dekadzie życia może zaistnieć potrzeba korzystania z wózków inwalidzkich z powodu znacznego osłabiania mięśni. U chorzy z GSDIIIa rzadko stwierdza się powiększenie serca, zaburzenia rytmu i jego niewydolność. Nie wszyscy z tą postacią choroby mają poważne problemy ze sercem. Pozostałe dolegliwości w GSD III to osteopenia i skłonność do złamań kości (warto wykonać badanie gęstości kości - DEXA) [2].

W komórkach mieśni i/lub wątroby (świeżych leukocytach i/lub fibroblastach) stwierdza się obecność glikogenu. rozpoznanie podtypu glikogenozy III ustala się w oparciu o wynik biopsji wątroby i mięśni oraz badań genetycznych. W biopsji wątroby stwierdza się obecność nieprawidłowo rozłożonego glikogenu i brak enzymu odszczepiającego glikogen. W typie IIIa stwierdza się ponadto nagromadzenie glikogenu w mięśniach oraz brak enzymu odszczepiającego glikogen w mięśniach. Zatem sama biopsja wątroby nie potwierdzi nam jaki mamy podtyp. Dlatego konieczne jest wykonanie zarówno biopsji wątroby, jak i mięśni [2].

W celach diagnostycznych wykonywane są także badania laboratoryjne krwi. Zalecanymi badaniami jest pomiar glikemii, lipidogram oraz poziomy kwasów: moczowego i mlekowego. W GSD III mamy do czynienia z hipoglikemią, podwyższonym poziomem tłuszczów, natomiast poziomy kwasów są zazwyczaj w normie [2]. Diagnostyka prenatalna jest możliwa jeśli znamy mutację powodującą GSD III [3].

Możliwości leczenia

Obecnie nie ma skutecznego leczenia tej choroby. Istotne jest zapobieganie hipoglikemi poprzez dietę polegającą na przyjmowaniu bogatowęglowodanowych posiłków (do 5 gramów cukru w posiłku), ustaloną przez doświadczonego dietytyka i lekarza od chorób metabolicznych. Nocą, może być zalecane podawanie żywienia dojelitowego (wlew kroplowy przez sondę), a także suplementacja surowej skrobi kukurydzianej (1-1,5 gramów na kilogram masy ciała). Fruktoza i laktoza mogą być spożywane [4]. Jak wiemy, nagromadzenie glikogenu w wątrobie prowadzi do marskości wątroby i w efekcie do niewydolności wątroby lub raka wątrobowokomórkowego. Jednak dochodzi do tego bardzo rzadko [3]. Również w cieżkich przypadkach wykonywany jest przeszczep wątroby [4] . U chorych z miopatią próbuje się leczenia dietą wysokobiałkową (3g na kilogram masy ciała) z różnym stopniem poprawy, ale nie ma danych długoterminowych poświadczających jej skuteczność. Typ III glikogenozy jest uznawany za dystrofię mięśniową [2, 4].

Na podstawie:

1. GHR

2. AGSDUS

3. ORPHANET

4. GeneReviews