Kwasicia argininobursztynianowa

Kwasica argininobursztynianowa, często też określana acydurią argininobursztynianową, to rzadka dziedziczna choroba, charakteryzująca się brakiem lub niedoborem enzymu - liazy argininobursztynianowej. Jest to jeden z enzymów odpowiadających za eliminację azotu z naszego organizmu podczas cyklu mocznikowego. Brak liazy argininobursztynianowej skutkuje nagromadzeniem azotu we krwi w postaci amoniaku (hiperamonemia), co będzie objawiało się m.in. wymiotami, odmową jedzenia, postępującym letargiem i w efekcie końcowym śpiączką [1]. Kwasica argininobursztynianowa zaliczana jest więc do zaburzeń cyklu mocznikowego, podobnie jak hiperamonemia typu II. Choroby te polegają na nieprawidłowościach na poszczególnych etapach tego cyklu.

Cykl mocznikowy, zwany też ornitynowym lub bardziej popularnie mocznikowym cyklem Krebsa, to szlak metaboliczny (szereg reakcji następujących kolejno po sobie, w których produkt jednej reakcji jest substratem w następnej, czyli ulega dalszej przemianie biochemicznej) aminokwasów: ornityny, cytruliny i argininy, prowadzący do powstania mocznika. Odbywa się w komórkach wątroby. Cykl ten nie może przebiegać prawidłowo jeśli azot gromadzi się w organizmie w postaci amoniaku [2]. Na nadmiar amoniaku w organizmie najbardziej wrażliwy jest układ nerwowy [3].

Inne nazwy choroby:

• Acyduria argininobursztynianowa
• Argininosuccinic aciduria 
• Argininosuccinic acidemia
• Arginino Succinase Deficiency
• Argininosuccinate Lyase Deficiency
• Argininosuccinate Lyase Deficiency
• ASA Deficiency
• ASL Deficiency [1]

Rozpowszechnienie: około 1 : 70 000 noworodków [1, 3].

Zaburzenia cyklu mocznikowego występują z rozpowszechnieniem oszacowanym na 1:30000. Często bywają jednak niezauważone i niedodiagnozowane, co też utrudnia dokładne oszacowanie ich występowania w populacji ogólnej [1].

Dziedziczenie: autosomalne recesywne - zatem dziecko musi otrzymać po jednej zmutowanej kopii genu od każdego z rodziców. Za pojawienie się choroby odpowiada mutacja w genie ASL, zlokalizowana na długim ramieniu (q) chromosomu 7 (7cen-7q11.2) [1, 3].

Objawy i diagnostyka

Ciężkość objawów różni się między osobami dotkniętymi kwasicą argininobursztynianową. Poważniejszy przebieg choroby obserwuje się u osób z całkowitym brakiem liazy argininobursztynianowej, co zwykle pojawia się w okresie noworodkowym. Postać łagodniejsza związana jest z częściowym niedoborem tego enzymu i występuje w niemowlęctwie lub dzieciństwie. Kwasica argininobursztynianowa o późnym początku może pojawić się nawet u osób dorosłych [1].

Objawy kwasicy argininobursztynianowej zależą od nagromadzenia się amoniaku we krwi. Postać ciężka kwasicy występuje około 24-72 godzin od urodzenia, zazwyczaj po dostarczeniu do organizmu białek. Wówczas obserwowane są:

- niechęć do jedzenia,

- brak apetytu,

- senność i letarg (czyli spadek energii, barak reakcji na bodźce, bezwład, osłabienie procesów życiowych),

- rozdrażnienie,

- wymioty,

- napady drgawek,

- zaburzenia oddychania,

- obrzęk mózgu,

- powiększenie wątroby.

W niektórych przypadkach dochodzi do śpiączki hiperamonemicznej, co doprowadza do zaburzeń neurologicznych, jak opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność umysłowa. Ich ciężkość jest większa u dzieci, które pozostawały w śpiączce ponad 3 dni. Zaniechanie leczenia tego stanu prowadzi do zagrożenia życia dziecka [1].

Jeśli mamy do czynienia z częściowym brakiem liazy argininobursztynianowej, czyli lżejszą postacią kwasicy argininobursztynianowej, wówczas pierwsze objawy mogą pojawić się w późniejszym okresie życia - w niemowlęctwie i dzieciństwie. Objawy są wtedy następujące:

- zaburzenia wzrastania i przybierania na wadze,

- unikanie białek w diecie,

- zaburzenia koordynacji ruchów (ataksja),

- letarg,

- wymioty,

- suche, łamliwe włosy i miejscowe łysienie [1],

- uszkodzenia skóry [3].

Choroba w postaci łagodnej może przebiegać z okresami zaostrzeń i braku objawów. Również w tym przypadku istnieje ryzyko rozwinięcia się śpiączki i powikłań zagrażających życiu [1].

Podobne schorzenia:

- zaburzenia syntazy karbamylofosforanowej (CPS) 

- niedobór syntetazy argininobursztynianu syntetazy (citrullinemia) 

- niedobór liazy argininobursztynianu (NPM) niedobór 

- niedobór arginazy (argininemia)  

- niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS)

- wrodzony niedobór transkarbamylazy (transkarbamoilazy) ornitynowej (OTC) [1] 

Kwasicę argininobursztynianową należy podejrzewać u każdego noworodka, u którego stwierdzono wymioty, postępujący letarg i drażliwość. Od rodziców dziecka należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący historii chorób w danej rodzinie, w tym zaburzeń cyklu mocznikowego. W badaniach biochemicznych krwi stwierdza się hiperamonemię, czyli nadmiar amoniaku ( ponad 80 umol/l, a u noworodków ponad 110 umol/l). Wysoki amoniak może jednak występować w innych kwasicach, jak organiczna, wrodzona metaboliczna (mleczanowej) oraz zaburzeniach utleniania kwasów tłuszczowych. Można je rozróżnić poprzez wykonanie badania kwasów organicznych w moczu. W zaburzeniach cyklu mocznikowego są one w normie. W pozostałych kwasicach są podwyższone lub nieprawidłowe [1].

Możliwości leczenia

Choroba na chwilę obecną jest niewyleczalna. Postępowanie terapeutyczne powinno być holistyczne i skupiać wielu specjalistów, jak pediatrzy, neurolodzy, genetycy, dietetycy, specjaliści od chorób metabolicznych, rehabilitanci, logopedzi i inni w zależności od potrzeb dziecka i stopnia jego rozwoju.

Leczenie kwasicy argininobursztynianowej polega na zapobieganiu hiperamonemii lub jej zwalczaniu poprzez ograniczenia dietetyczne i inne metody przekształcania oraz wydalania azotu z organizmu. 

Żywienie opiera się na ograniczeniu podaży białek, co ma zapobiec nagromadzeniu amoniaku w organizmie. Niemowlętom zalecane są mieszanki wysokokaloryczne, z uzupełnieniem niezbędnych aminokwasów. Często są stosowane kombinacje mleka matki, mleka krowiego i specjalnych preparatów z niezbędnymi aminokwasami (np. UCD-1 Ross, or Cyclinex, Mead Johnson) oraz mieszanki kaloryczne bez białek (np. MJ80056, Mead Johnson). Podobnie jak w przypadku hiperamonemii typu II, stosowane są preparaty przekształcające i usuwające amoniak z organizmu. Są one podawane przez sondę lub gastrostomię z powodu nieprzyjemnego smaku. Lekiem sierocym w zaburzeniach cyklu mocznikowego jest fenylomaślan sodu (Buphenyl). Korzyści terapeutyczne przynosi także leczenie argininą, suplementacja witamin i preparatów wapniowych [1].

Stany ostre

U chorych z wysokim poziomem amoniaku, czyli tzw. ciężkim epizodem hiperamonemicznym konieczne jest szybkie wdrożenie leczenia, aby zapobiec śpiączce i zaburzeniom neurologicznym. Jednakże w przypadku całkowitego niedoboru liazy argininobursztynianowej istnieje ryzyko, że szybka reakcja może nie zapobiec kolejnemu epizodowi hiperamonemii i stać się przyczyną poważnych komplikacji zdrowotnych. Wspomagająco w zapobieganiu i leczeniu hiperamonemmi w zaburzeniach cyklu mocznikowego stosowane są: benzoesan i fenyloctanu sodu.

Intensywne leczenie jest niezbędne w hiperamonemii obejmującej wymioty i pogłębiony letarg. Zachodzi potrzeba hospitalizacji, wyłączenia białek z żywienia na 24 godziny (w to miejsce kalorie z glukozy i lipidów) oraz dożylnego podawania argininy oraz benzoesanu i fenylooctanu sodu. Jeśli hiperamonemia nie ulega obniżeniu, wykonywana jest hemodializa. Bywa ona również stosowana w chwili zdiagnozowania śpiączki hiperamonemicznej u niemowląt, dzieci i dorosłych w przebiegu kwasicy argininobursztynianowej.

Aby zapobiegać zaostrzeniom, należy systematycznie kontrolować poziom amoniaku we krwi i odpowiednio wcześnie (przed pojawieniem się objawów klinicznych) wdrażać leczenie prewencyjne [1].

 

Na podstawie:

1. NORD

2. O cyklu mocznikowym Genetic Home Reference

3. O kwasicy argininobursztynianowej Genetic Home Reference