Hiperamonemia typu II - wrodzony niedobór OTC

Hiperamonemia to stan nieprawidłowy polegający na podwyższeniu poziomu amoniaku we krwi, czyli ponad 80 umol/l, a u noworodków ponad 110 umol/l. Amoniak (NH3) jest produkowany przez bakterie jelitowe i powstaje w naszym organizmie jako produkt uboczny rozkładu białek. W warunkach normalnych, czyli u zdrowych ludzi, amoniak jest transportowany do wątroby, tam rozkładany na mocznik i glutaminę. Mocznik zaś dzięki krwi przedostaje się do dróg moczowych i gruczołów potowych i przez nie jest wydalany z organizmu. Hiperamonemia może występować jako zaburzenie pierwotne lub wtórne. Hiperamonemia typu II należy do pierwszej z wymienionych grup i należy do najczęstszych zaburzeń cyklu mocznikowego [1]. Najbardziej wrażliwym na nadmiar amoniaku w ludzkim organizmie jest układ nerwowy i wątroba [2].

Cykl mocznikowy, zwany też ornitynowym lub bardziej popularnie mocznikowym cyklem Krebsa, to szlak metaboliczny (szereg reakcji następujących kolejno po sobie, w których produkt jednej reakcji jest substratem w następnej, czyli ulega dalszej przemianie biochemicznej). Cykl Krebsa prowadzi do powstania mocznika i odbywa się w komórkach wątroby. Cykl ten nie może przebiegać prawidłowo jeśli azot gromadzi się w organizmie w postaci amoniaku [2]

Inne nazwy choroby: 

- wrodzony niedobór transkarbamylazy (transkarbamoilazy) ornitynowej (OTC),

- hyperammonemia due to ornithine transcarbamylase deficiency,

- ornithine carbamyltransferase deficiency,

- OTC deficiency [3].

Rozpowszechnienie: 1-9 : 100 000 [1]; 1 : 80 000 [2]

Przyczyny i dziedziczenie: recesywne sprzężone z chromosomem płci X [1]. Przyczyną są mutacje w genie OTC, co doprowadza do różnego stopnia niedoboru enzymu transkarbamylazy ornitynowej, a przez to do hiperamonemii typu II [2].

Biorąc pod uwagę mechanizm dziedziczenia sprzężonego z płcią, należy zapamiętać, że ojcowie nigdy nie przekażą swoim synom tej wady genetycznej (gdyż posiadają jeden chromosom X i jeden Y warunkujący płeć męską, a synom muszą przekazać Y - który ma na sobie niewiele genów, zwany jest także "genem pustym"; córka dostaje jeden X od ojca i jeden od matki). Natomiast obarczone wadą mogą zostać ich córki (przekazanie przez chorego ojca chromosomu X ze zmutowanym genem). Kobiety, z natury mają dwa chromosomy X. z czego na jednym z nich jest właśnie zmutowany gen. Zatem mogą być bezobjawowymi nosicielkami wady jak również prezentować objawy niedoboru transkarbamylazy ornitynowej. Z racji tego, że wada jest cechą recesywną, u kobiet powinny pojawić się zmutowane geny na obydwu chromosomach X, by zaistniała wada (dziecko płci żeńskiej musi otrzymać dwa chromosomy X ze zmutowanym genem OTC, by pojawiła się choroba; dziecko płci męskiej kobiety "nosicielki" zawsze będzie chore). Mężczyźni częściej niż kobiety są chorzy na hiperamonemię typu II.

Objawy i diagnostyka

Zaburzenie pojawia się w pierwszych dniach życia noworodków. Wówczas może przejawiać się w:
- spadku energii, barakiem reakcji na bodźce, bezwład, osłabienie procesów życiowych (letarg),
- niechęci do jedzenia, trudnościach w ssaniu, wymiotach,
- a także słabo kontrolowanym tempem oddychania lub utrzymania właściwej temperatury ciała.
Mogą też wystąpić napady drgawek, niekontrolowane ruchy ciała, rozdrażnienie, obniżenie napięcia mięśni, powiększenie wątroby, obrzęk mózgu, czy też śpiączka. Dostrzegalne są również cechy uszkodzenia wątroby, zmiany skórne i łamliwość włosów. Powikłaniem niedoboru transkarbamylazy ornitynowej może być niepełnosprawność intelektualna, opóźnienie rozwoju i porażenie mózgowe. U niektórych osób objawy mogą być łagodniejsze i pojawić się w późniejszym okresie życia [2, 3].

Postać łagodna hiperamonemii typu II, która ujawnia później przebiega z okresami hiperamonemicznymi i  okresami "ciszy" od objawów. W takim epizodzie hiperamonemicznym pojawiają się:

- wymioty,

- senność i rozdrażnienie,

- dodatkowo: dezorientacja, delirium (majaczenie), nadpobudliwość, samookaleczanie (gryzienie się), ataksja,

- nieleczone: śpiączka i stan zagrożenia życia [3].

Niedobór OTC może być niewidoczny do okresu dorosłości (początek można zaobserwować nawet w wieku 40-50 lat). Dorośli cierpiący z powodu tego zaburzenia metabolicznego mogą doświadczać migren, nudności, trudności z formułowaniu i wypowiadaniu słów (dysartria), ataksji (nieskoordynowane ruchy), dezorientacji, halucynacji i niewyraźnego (nieostrego) widzenia [3].

Stwierdzenie u noworodka wymiotów, drażliwości i postępującego letargu powinno skłonić do zbadania poziomu amoniaku we krwi dziecka. Diagnoza polega na stwierdzeniu hiperamonemii oraz wykonaniu chromatografii aminokwasów potwierdzających znaczną hipocitrullinemię oraz zwiększone poziomy glutaminy, alanina i lizyny. W ostrej fazie stwierdza się wysoki poziom moczowego kwasu orotowego (lub orotydyny, która okazuje się być czulszym markerem [4]). Diagnoza jest potwierdzona przez badania aktywności enzymatycznej wątroby i biopsje jelit [1]. Warto wiedzieć, że w przypadku zaburzeń cyklu mocznikowego, kwasy organiczne w moczu mieszczą się w normie. Osoby z niedoborem OTC mają niski poziom cyruliny we krwi i wysoki poziom kwasu orotowego w moczu [3]. Wykonywane są także badania molekularne [1]. Badania prenatalne są możliwe do wykonania wówczas gdy znana jest mutacja występujaca w rodzinie [3].

Podobne schorzenia:

- zaburzenia syntazy karbamylofosforanowej (CPS) 

- niedobór syntetazy argininobursztynianu syntetazy (citrullinemia) 

- niedobór liazy argininobursztynianu (NPM) niedobór 

- niedobór arginazy (argininemia)  

- niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) 

- zespół Reye'a

- kwasice organiczne [3] 

HIPERAMONEMIA TYPU II NIE JEST SKAZĄ BIAŁKOWĄ!!!

 

Możliwości leczenia

Choroba jest niewyleczalna. Aby zapewnić kompleksową opiekę nad pacjentem z hiperamonemią typu II niezbędna jest współpraca następujących specjalistów:

- od zaburzeń metabolicznych,

- neurologa,

- pediatry,

- genetyka (w tym poradnictwo genetyczne),

- fizjoterapeuty,

- logopedy,

- innych w zależności od stopnia rozwoju lub jego zaburzeń.

Leczenie polega na zapobieganiu hiperamonemii i alternatywnych sposobach wydalania azotu z organizmu. Stosowana jest dieta z ograniczeniem białek. Dzieci jednak potrzebują białek do prawidłowego rozwoju. Są zatem prowadzone na dietach wysokokalorycznych z ograniczeniem białek, z suplementacją niezbędnych aminokwasów. Stosowane są połączenia naturalnego białka o wysokiej wartości biologicznej, takie jak mleko matki lub krowie i mieszanki niezbędnych aminokwasów np. UCD Anamix Junior, Nutricia lub Cyclinex, Mead Johnson) oraz suplementacja kalorii bez białek  np. Protein Free Diet Product 80056, Mead Johnson lub Pro-Phree, Abbott [3].

Oprócz restrykcji dietetycznych stosowane są leki przyspieszające wydalanie azotu z organizmu. Zwykle nie mają atrakcyjnego smaku i są podawane przez sondę lub gastrostomię [3]. FDA zatwierdziła preparat z fenylomaślanem sodu (Buphenyl firmy Hyperion Therapeutics) jako lek sierocy w terapii hiperamonemii typu II. Kolejnym preparatem zatwierdzonym przez FDA i stosowanym w opisywanej chorobie jest ang. glycerol phenylgutyrate (Ravicti również firmy Hyperion Therapeuticals). Z kolei Ammonul (fenylooctan sodu i benzoesan sodu), produkowany przez Ucyclyd Pharma jest zatwierdzony przez FDA jako lek działający wspomagająco w leczeniu ostrego epizodu hiperamonemii u pacjentów cierpiących na zaburzenia cyklu mocznikowego. Podawanie argininy lub cytruliny umożliwia normalną syntezę białek. W leczeniu hiperamonemii można uzupełniać witaminy i preparaty wapniowe [3]. 

Stany ostre

U chorych z wysokim poziomem amoniaku, czyli tzw. ciężkim epizodem hiperamonemicznym konieczne jest szybkie wdrożenie leczenia, aby zapobiec śpiączce i zaburzeniom neurologicznym. Jednakże w przypadku całkowitego niedoboru OTC istnieje ryzyko, że szybka reakcja może nie zapobiec kolejnemu epizodowi hiperamonemii i stać się przyczyną poważnych komplikacji zdrowotnych.

Intensywne leczenie jest potrzebne w hiperamonemii obejmującej wymioty i pogłębiony letarg. Zachodzi potrzeba hospitalizacji, wyłączenia białek z żywienia na 24 godziny (w to miejsce kalorie z glukozy i lipidów) oraz dożylnego podawania argininy oraz benzoesanu i fenylooctanu sodu. Jeśli hiperamonemia nie ulega obniżeniu, zachodzi wówczas potrzeba wykonania hemodializy. Bywa ona również stosowana w chwili zdiagnozowania śpiączki hiperamonemicznej u niemowląt, dzieci i dorosłych [3]. W ciężkich przypadkach stosowano przeszczepy wątroby [1, 3].

Zapobieganie hiperamonemii:

1. Dieta z ubogobiałkowa, wysokokaloryczna. Przyjmowanie zleconych leków.

2. Systematyczne badania laboratoryjene - poziom amoniaku  i glutaminy we krwi.

3. Podwyższenie glutaminy może zapowiadać hiperamonemię za kilka dni lub tygodni.

4. Właściwe leczenie zanim wystąpią objawy hiperamonemii typu II (gdy rośnie poziom amoniaku i glutaminy)

5. Kontrolowanie poziomu fenylomaślanu sodu we krwi w celu uniknięcia przedawkowania leku [3].

UWAGA!
Właściwe pobranie i transport próbki krwi jest niezwykle ważny dla uzyskania wiarygodnego wyniku. Pobierana może zostać krew żylna lub tętnicza. Powinna być transportowana do laboratorium na lodzie i od razu poddana badaniom. Osocze trzeba odwirować w ciągu 15 minut od pobrania krwi. Jeśli nie jest możliwe natychmiastowe wykonanie badania, osocze należy zamrozić do temperatury –70°C. Hemoliza i temperatura pokojowa zawyżają wynik [4]!!!

1. Orphanet

2. Genetic Home Reference

3. NORD
4. Hawrot-Kawecka A.M., Kawecki G. P., Duława J. Hiperamonemia typu II jako przykład choroby cyklu mocznikowego. [Wiad Lek 2006; 59(7–8): 512–515]