Dysplazja geleofizyczna - czyli geneticstory o małych "szczęśliwych" ludziach...

Dysplazja geleofizyaczna... Po raz pierwszy przeczytałam tę nazwę opracowując zespół Marfana. Pod lupą miałam wtedy gen FBN1, który jak się okazało nie tylko odpowiada za przytoczony zespół. Geleophysic displasia... Pomyślałam - dziwna nazwa. Brzmi tak technicznie. Skąd się wzięła i na czym polega choroba? Jak wyglądają osoby nią dotknięte? - To pierwsze myśli jakie mi przyszły do głowy. Poszukiwania pochodzenia nazwy choroby nie trwały długo. A odkrycie tajemnicy dysplazji geleofizycznej - zaskakujące!

Dysplazja geleofizyczna jest rzadką dysplazją szkieletową, którą cechuje niski wzrost, z widocznymi anomaliami rąk i nóg, a także charakterystycznym wyrazem twarzy ang. "happy face", określanym jako "wesoły", "szczęśliwy". Dysplazja dla niewtajemniczonych, to zaburzenie rozwojowe polegające na niewłaściwej organizacji i czynności komórek, tworzących określone tkanki organizmów. Dodatkowe wady w przebiegu choroby dotyczą stawów, serca i skóry. Rozwój umysłowy jest prawidłowy. Do tej pory stwierdzono mniej niż 30 przypadków tej dysplazji.

Inne nazwy choroby: geleophisyc dysplasia, geleophysic dwarfism, karłowatość geleofizyczna.

Renee
http://xvcorp.com

Nazwa choroby pochodzi od greckich wyrazów: "gelios" - wesoły, "physic" - natura, przyroda, istota. Osoby najbardziej dotknięte dysplazją, mają "dobroduszny wyraz twarzy".

Rozpowszechnienie choroby: jest nieznane, ale szacuje się, że mniej więcej cierpi na nią mniej niż 1 na 1000 000 dzieci na całym świecie. Na maj 2012 roku stwierdzono 27 przypadków dysplazji geleofizycznej.

Przyczyny i dziedziczenie:
Mutacje warunkujące dysplazję geleoficzyczną, obejmują geny ADAMTSL2 i FBN1. Powodują one dezorganizację w sieci mikrofibrylarnej (sieć ta jest zgrupowaniem nitkowatych włókienek w przestrzeni pozakomórkowej, zapewniającej wytrzymałość i elastyczność tkanek w całym organizmie) w przestrzeniach między komórkami oraz zwiększeniu poziomu transformującego czynnika wzrostu-β1 (TGF-β1). 
Gen FBN-1 koduje białko zwane fibryliną-1, a ADAMTSL2 (Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin repeats-like 2) - glikoproteinę o nieznanej funkcji. Badacze pracują w dalszym ciągu, aby określić, jak mutacje w genie ADAMTSL2 prowadzą do niskiego wzrostu, chorób serca i innych cech dysplazji geleofizycznej.

W przypadku mutacji genowej dotyczącej ADAMTSL2, wada jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, a w przypadku FBN-1 - autosomalny dominujący.

Objawy dysplazji gelofizycznej

"happy face"
http://www.scielo.br

Wspomniana wcześniej, jako jeden z typowych objawów choroby,  "szczęśliwa twarz" wyraża się specyficznymi dysmorfiami w obrębie twarzy, do których zaliczamy:
- okrągłą twarz i brachycefalia (szerokość twarzy=długość twarzy),
- skrócony nos z odwróconymi nozdrzami,
- szeroki grzbiet nosa,
- pełne policzki,
- hiperterolyzm oczny - czyli szeroko rozstawione oczy,
- długą, płaską rynienkę podnosową - przestrzeń między nosem a górną wargą,
- zadarte do góry kąciki ust,
- cienką wargę górną.

Objawy ze strony szkieletu
Osoby z dysplazją geleofizyczną cechuje niski wzrost, a także skrócenie rąk i stóp. Częste objawy to przykurcze bioder, mięśni brzuchatych łydki, a także ścięgien Achillesa (i całych kończyn), wiodących do chodu na palcach oraz przykurcze w innych częściach ciała. Znacznie utrudniają ruch w stawach i przemieszczanie się chorych. Osoby z dysplazją mają zmniejszony zakres ruchu w palcach rąk, stóp, nadgarstkach i łokciach. Zmiany w obrębie układu ruchu, mogą się pogłębiać.

Narządy wewnętrzne

brachycefalia
http://www.scielo.br

Dodatkowe cechy kliniczne to wady zastawek serca - ich postępujące zgrubienie, które prowadzi do nieprawidłowego przepływu krwi przez serce, zwiększenia ciśnienia w sercu, a w konsekwencji do śmierci. Dochodzi także do zwężenia zastawki pnia tętnicy płucnej ang. pulmonary stenosis – PS, czyli naczynia biegnącego z serca do płuc oraz ubytków w przegrodach między komorami serca lub miedzy jego przedsionkami (VSD i ASD). Wady serca przyczyniają się do zgonu dzieci w wieku około 5 lat, co statystycznie dzieje się u 33% chorych.

Obserwuje się także zwężenie tchawicy - prowadzące do groźnych zaburzeń oddychania, niewydolność oskrzelowo-płucną oraz powiększenie wątroby. Częstym problemem są nawracające infekcje układu oddechowego i ucha środkowego.

Radiogramy
W obrazie radiologicznym dostrzegalne jest opóźnienie rozwoju kostnego, szerokie i krótkie kości paliczków w ich częściach bliższych (np. nadgarstkowi), stożkowate nasady kości, skrócenie kości długich (kończyn), małą głowę nasady kości udowej oraz jajowate trzony kręgów.

Diagnostyka
- stwierdzenie objawów,
- stwierdzenie zmian w zdjęciach rentgenowskich,

krótkie palce i niedorozwój kości
http://www.scielo.br/

- wykonanie badań histologicznych (budowa komórek) skóry, serca, tchawicy i wątroby (lizosomalnopodobne PAS-pozytywne wakuole, sugerujące spichrzanie glikoprotein - czyli chorobę spichrzeniową),
- wykonanie badań molekularnych (geny DAMTSL2 i FBN1).

Możliwości terapeutyczne
Zalecana jest przede wszystkim rehabilitacja ruchowa, w celu zapobiegania dalszym przykurczom. Wady serca powinny być korygowane przez kardiochirurgów. Jeżeli zachodzi potrzeba, wskazane jest wykonanie tracheostomii - umożliwiającej oddychanie.

Ponadto wskazane są coroczne, specjalistyczne badania obejmujące badanie zakresu ruchu w stawach, EKG czyli badanie echokardiograficzne i USG serca (czyli ECHO serca), pozwalające na zdiagnozowanie zwężenia zastawek i / lub zwężenie tętnic. Kolejne ważne badania, dzięki którym możemy wykryć zwężenia tchawicy i zaburzenia oddychania, to badania laryngologiczne, tracheoskopia - oglądanie tchawicy za pomocą specjalnych urządzeń optycznych, osłuchanie stetoskopem, tolerancja wysiłku fizycznego. Zaleca się jeszcze USG brzucha, które uwidacznia powiększenie wątroby.

Poradnictwo genetyczne

skrócenie kości długich i niedorozwój kości
http://www.scielo.br/

Znamy dwie postaci dysplazji geleofizycznej - jedną związaną z genem ADAMTSL2 dziedziczoną autosomalnie recesywnie. W chwili poczęcia, każde z dzieci ma 25% szans na odziedziczenie wady, 50% szans bycia bezobjawowym nosicielem oraz 25% szans, że będzie zupełnie zdrowe i nie będzie nosicielem. Druga postać dysplazji jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący i jest spowodowana mutacjami w genie FBN1. Większość osób z rozpoznaniem mutacji FBN1 związanych dysplazją geleofizyczną, wynika ze sporadycznych, jednorazowych mutacji. Jeśli rodzic jest nosicielem tej mutacji, wówczas, ryzyko odziedziczenia mutacji przez każde z dzieci wynosi 50%. Jeśli żadne z rodziców nie ma mutacji, ryzyko pojawienia się probanta (osobnika od którego wszystko się zaczyna) wśród rodzeństwa wynosi około 1-2%. Można to przypisać mutacjom zwanym mozaikami germinalnymi. Mozaika germinalna cechuje się występowaniem pierwszego pokolenia bez mutacji, drugiego z nosicielstwem wady i wystąpieniem objawów mutacji w pokoleniu trzecim. 
Możliwe są badania genetyczne: (wykrywanie) nosicieli mutacji i inwazyjne badania prenatalne z analizami genetycznymi u rodzin z grup ryzyka, wówczas gdy znane są mutacje występujące w danej rodzinie. Badania jak dotąd nie są dostępne w Polsce.

Opracowano na podstawie:
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/geleophysic-dysplasia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11168/
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=2623