Zespół Retta

Niemoc umysłowa i regresja zdobytych przez dziecko umiejętności są dla jego rodziców ogromnym zmartwieniem. Pojawiające się po okresie normalnie przebiegającego rozwoju, skłaniają też do poszukiwania pomocy w gabinecie lekarskim, czy psychologicznym. Wystąpienie zaburzeń podobnych do zachowań autystycznych i problemów z poruszaniem się, po miesiącach niemalże prawidłowego rozwoju dziecka, to jeden z objawów, mogących sugerować rozpoznanie zespołu Retta – choroby zamykającej dziewczynki w "cichym świecie". Niestety oprócz sprawności ruchowej, zespół Retta odbiera również możliwości intelektualne... Rokowanie jest niepomyślne, a leczenie objawowe i wspierające.

Zespół Retta, to genetycznie uwarunkowany zespół całościowych zaburzeń rozwoju, w którego przebiegu stwierdza się występowanie określonych objawów. Dotyczą one deficytów fizycznych i intelektualnych. Zalicza się głównie do nich uwstecznienie rozwoju, postawę autystyczną i zaburzenia motoryki ciała, pojawiające się po okresie prawidłowego rozwoju. Można wyróżnić kilka postaci klinicznych zespołu: lekką i ciężką oraz klasyczną i nietypową. Z powodu zespołu Retta cierpią głównie dziewczynki.

Synonimy:

• ang. Rett syndrome, RTT,
• ang. Rett's disorder. 

Numery w klasyfikacjach

OMIM	ORPHA	ICD-10
312750	778	F84.2

Rozpowszechnienie: w populacji dziewczynek poniżej 12. roku życia: 1 : 9000. Częstość występowania w populacji ogólnej: 1 :30 000.

Przyczyny i dziedziczenie

Za wystąpienie zespołu odpowiedzialne są mutacje genu MECP2 znajdującego się na ramieniu długim chromosomu X (Xq28). MECP2 koduje białko wiążące się ze zmetylowanymi ugrupowaniami CpG-2 (ang. methyl-CpG-binding protein 2 – MECP2) odpowiada za wyciszanie lub włączanie innych genów, które w pewnych okresach życia dziecka powinny być albo aktywne, albo nieaktywne. Zmutowanie MECP2 zaburza ekspresję genów, związaną np. z rozwojem. MECP2 nie jest w stanie utrzymać właściwego „wyciszenia” lub „włączenia” określonego genu. Taka patologiczna aktywność genu wówczas gdy ma być on „uśpiony”, wpływa na dokonanie się niekorzystnych zmian w układzie nerwowym, z czego wynikają objawy zespołu Retta.

Mutacje MECP2 stwierdzane są w badaniach genetycznych u ok. 80% pacjentek z postacią klasyczną i u ok. 40% z postacią nietypową. Delecja, czyli usunięcie dużej części lub całego genu występuje u około 8% dziewczynek z postacią klasyczną i u 3% z postacią nietypową. Trzeba mieć na uwadze, że gen bywa zmutowany w innych niż najczęściej badane regiony. Ponadto zespół Retta może być spowodowany mutacjami genów CDKL5, Netryny G1 i innymi, jeszcze nieodkrytymi.

Wykrycie mutacji w MECP2 nie jest równoznaczne z rozpoznaniem zespołu Retta. Obecność mutacji u dziewczynki z objawami zespołu Retta - potwierdza diagnozę. Niewykrycie mutacji nie wyklucza rozpoznania zespołu, co wymaga weryfikacji oraz dalszej, rozszerzonej diagnostyki.

Mutacje MECP2 u dziewczynek z zespołem Retta zwykle powstają de novo, a ryzyko urodzenia kolejnej córki z zespołem jest niskie. Występują jednak przypadki mozaikowatości germinalnej, co oznacza, że do mutacji dochodzić może już na poziomie gamet lub bezpośrednio po zapłodnieniu. Zespół Retta u chłopców jest przyczyną poważnych wad i na ogół jest letalny (śmiertelny).

W bardzo rzadkich przypadkach zespół Retta może być odziedziczony po matce nosicielce mutacji,  u której występuje zjawisko tzw. korzystne przesuniętej losowej inaktywacji (utrata aktywności) chromosomu X, przez co nie występują u niej objawy lub są bardzo łagodne. Zatem gdy matka jest nosicielem mutacji MECP2, istnieje 50% ryzyka na przeniesienie tej mutacji na jej dzieci.

Objawy i diagnostyka 

Uaktualnione kryteria zespołu Retta [Hagberg B. i wsp., Eur. J. Paediatr. Neurol. 2002; 6: 293–297.]

KONIECZNE

• prawidłowy przebieg ciąży i okresu okołoporodowego 
• prawidłowy rozwój psychoruchowy w pierwszych 6 miesiącach życia 
• prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu 
• zmniejszone tempo zwiększania się obwodu głowy po urodzeniu (u większości dzieci) 
• utrata celowych ruchów rąk w okresie od 6. mż. do 2,5. rż. 
• stereotypowe ruchy rąk 
• coraz wyraźniejsze unikanie kontaktu z innymi osobami, trudności w porozumiewaniu się, utrata mowy (przestaje wypowiadać znane słowa),
• zaburzenia czynności poznawczych 
• trudności w samodzielnym poruszaniu się 

UZUPEŁNIAJĄCE

• trudności oddechowe po obudzeniu (hiperwentylacja, wstrzymywanie oddechu, nasilone wydmuchiwanie powietrza i śliny, połykanie powietrza) 
• zgrzytanie zębami
• zaburzenia snu od wczesnego okresu niemowlęcego 
• nieprawidłowe napięcie mięśni z towarzyszącymi zanikami mięśni i dystonią 
• obwodowe zaburzenia naczynioruchowe 
• postępująca kifoza lub skolioza 
• opóźnienie wzrastania 
• małe, hipotroficzne i zimne dłonie i/lub stopy 

KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE

• objawy choroby spichrzeniowej (np. powiększenie narządów wewnętrznych) 
• zaćma, zwyrodnienie siatkówki lub zanik nerwu wzrokowego 
• okołoporodowe lub poporodowe uszkodzenie mózgu \
• potwierdzone rozpoznanie wrodzonego błędu metabolizmu lub innej choroby neurozwyrodnieniowej 
• nabyte uszkodzenie mózgu w następstwie urazu lub zakażenia mózgu 

 ***

Kryteria nietypowego zespołu Retta [Hagberg B. i wsp., Eur. J. Paediatr. Neurol. 2002; 6: 293–297.]

PODSTAWOWE

• ograniczenie lub utrata celowych ruchów rąk 
• ograniczenie lub utrata mowy (w tym gaworzenia) 
• stereotypowe ruchy rąk 
• ograniczenie lub utrata zdolności porozumiewania się 
• zmniejszenie od 1. roku życia tempa zwiększania się obwodu głowy 
• regresja, a następnie częściowy powrót zdolności interakcji 

DODATKOWE

• nierównomierny oddech 
• wzdęcie brzucha lub połykanie powietrza 
• zgrzytanie zębami (bruksizm)
• trudności w poruszaniu się 
• kifoza lub skolioza 
• zanik mięśni kończyn dolnych 
• zimne, marmurkowate i zwykle hipotroficzne stopy 
• budzenie się w nocy z krzykiem (tzw. krzyki nocne) i inne zaburzenia snu 
• nieadekwatne do sytuacji wybuchy śmiechu lub płaczu 
• zmniejszona wrażliwość na ból (samookaleczenia poprzez uderzanie, gryzienie)
• intensywny kontakt wzrokowy i/lub "pokazywanie wzrokiem"

Rozpoznanie nietypowej postaci zespołu Retta wymaga spełnienia co najmniej 3 kryteriów głównych i 5 dodatkowych.

Przebieg klasycznego zespołu Retta

W klasycznym zespole Retta mamy do czynienia z typowym przebiegiem, który można podzielić nacztery fazy. Pierwsza z nich obejmuje okres prawidłowego rozwoju, zarówno psychicznego, jak i fizycznego. Objawy występują około 6-18 miesiąca życia. Faza ta trwa kilka miesięcy. Ewentualne patologiczne zmiany, są słabo wyrażone i obejmują np. utratę zainteresowania zabawą, utratę kontaktu wzrokowego, niespotykany spokój i cichość. Można też zaobserwować zmniejszenie tempa przyrostu główki.

Druga faza to krótki – od kilku tygodni do kilku miesięcy – okres zahamowania rozwoju, trwa od około pierwszego, do czwartego roku życia. Zmiany zachodzą szybko lub stopniowo. Dotyczą zachowania dziewczynki – może to być rozdrażnienie, irytacja, zaburzenia snu i autyzm, a także motoryki – problemy z podejmowaniem aktywności, zachowaniem równowagi. Obwód główki jest mniejszy niż norma dla dziecka w tym wieku. Pojawiają się stereotypie rąk – czyli ruchy wkładania rąk do ust, mycia rąk, wykręcania. Może też się zaistnieć hiperwentylacja i bezdechy.

Trzecia faza, to okres szybkiej regresji rozwoju z utratą wcześniej nabytych umiejętności (mowa, ruch – zwłaszcza ręce). Faza ta, trwa latami. Obejmuje okres od 2 do 10 roku życia dziecka. Zauważa się w niej przede wszystkim problemy z motoryką. Zachowanie dziewczynki pozornie się poprawia. Zmniejsza się stopień autyzmu, a dziecko zaczyna interesować się otaczającym środowiskiem i w pewien sposób nawiązywać kontakt (głównie wzrokowy, czasem werbalny). Faza czwarta, to długotrwała faza bez wyraźnego pogarszania się stanu dziewczynki, utrzymująca się do wieku dorosłego. Poprawia się kontakt wzrokowy z otoczeniem, ale pogłębia się upośledzenie ruchowe. Napięcie mięśni się zwiększa i pojawia się ich sztywność. Dziewczynka przybiera różne pozycje, ma problemy z chodem lub całkowicie przestaje chodzić. Mogą zmniejszyć się stereotypie, a głównym problemem zdrowotnym staje się skolioza i napady padaczkowe. Zwiastuny okresu dojrzewania płciowego, pojawiają się tak jak u zdrowych dziewczyn.

Przebieg postaci nietypowej zespołu Retta

W porównaniu z postacią klasyczną, nietypowa postać zespołu Retta może być lekka lub ciężka. 

Dla przebiegu cięższego charakterystyczny jest brak okresu prawidłowego rozwoju, wrodzone słabe napięcie mięśni, a także napady zgięciowe. Lżejszy przebieg z kolei manifestuje się mniejszym stopniem regresji. Dziewczynki cierpią z powodu napadów padaczkowych, niedożywienia, problemów z motoryką układu pokarmowego, skoliozy, osteopenii (zmniejszenie masy kostnej) i zaburzeń przewodzenia sercowego, które mogą zwiększać ryzyko nagłych i niewyjaśnionych zgonów 

Diagnostyka zespołu Retta odbywa się poprzez "konfrontację" zgłaszanych i obserwowanych objawów, z kryteriami diagnostycznymi postaci klasycznej i nietypowej. Dużą rolę przywiązuje się również do diagnostyki genetycznej. W zależności od występowania określonych objawów, zaleca się badania obrazowe, USG, EEG, EKG, konsultację neurologa dziecięcego, genetyka, ortopedy, kardiologa, gastroenterologa, psychologa lub psychiatry dziecięcego, a także rehabilitanta.

Różnicowanie

Zespół Retta różnicujemy z:

- autyzmem dziecięcym,

- zespołem Angelmana,

- zespołem podobnym do zespołu Retta (spowodowany mutacjami w genie CDKL5, który w pewien sposób kontroluje czynność genu MECP2; objawia się wcześnie występującymi i ciężkimi padaczkami),

- innymi genetycznymi i niegenetycznymi przyczynami zaburzeń rozwoju i upośledzenia umysłowego.

Możliwości leczenia

Zespół Retta jest niewyleczalny. Proponowane jest wspomaganie rozwoju oraz terapie wspierające i podtrzymujące. Niezbędna jest także stała obserwacja dziecka. Do listy badań przesiewowych i kontrolnych w monitorowaniu przebiegu zespołu Retta należą:

- okresowa ocena rozwoju psychoruchowego i somatycznego (odbywająca się na płaszczyźnie wielospecjalistycznej); ocena uwzględnia stan odżywienia, tempo wzrastania, czynność przewodu pokarmowego, umiejętności ruchowe, kontakty międzyludzkie, sprawność manualną, problemy z oddechem i występowanie zaburzeń wegetatywnych, jak np. biegunki, zaparcia, problemy ze snem, drętwienia, mrowienia, zimne ręce i nogi

- okresowe badania EKG, w celu wykrywania patologii serca (wydłużenie odcinka QT), głównie zaburzeń przewodzenia, grożących życiu dziewczynki

- wykonanie badania EEG lub wideo-EEG przy rozpoznawaniu i podejrzeniu padaczki

Jak wspomniano wcześniej, nie opracowano leczenia przyczynowego zespołu. Wciąż trwają badania nad tym, w jaki sposób zapobiec lub zniwelować defekt genetyczny, odpowiedzialny za ten syndrom. Zatem postępowanie lecznicze ogranicza się do łagodzenia objawów zespołu Retta oraz poprawienia jakości życia chorych dziewczynek. Szczególny nacisk kładzie się na rehabilitację ruchową, która obejmuje ćwiczenia ogólnorozwojowe i inne metody dobierane indywidualnie do małej pacjentki. Organizowane są specjalne turnusy dla dziewczynek z Rettem, jednak nie są one refundowane w naszym kraju. Wspomaga się funkcje manualne poprzez różne formy terapii zajęciowej. Zwraca się także uwagę na terapię mowy (logopeda) i wzmacnianie interakcji społecznych (psycholog, rodzina). 

10 marca 2023 r. amerykańska Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła trofinetyd (ang. Trofinetide) do leczenia zespołu Retta u dziewczynek dwuletnich i starszych. Lek sprzedawany pod nazwą DAYBUE™ ma być dostępny na rynku amerykańskim do końca kwietnia 2023 roku. Trofinetyd działa poprzez zmniejszanie stanu zapalnego w mózgu oraz zapobieganie nadmiernej aktywności niektórych typów komórek i zwiększanie ilości naturalnie występującego białka zwanego IGF-1. Wśród przyjmujących trofinetyd, zauważono poprawę w kilku kluczowych obszarach, jak komunikacja społeczna, umiejętnościach motorycznych i oddychanie [Acadia Pharmaceuticals; International Rett Syndrome Foundation].

Nie bez znaczenia jest również dieta dziewczynki. Powinna być dostosowana do jej stanu. Nie może powodować zaparć i zalegania mas kałowych w jelitach. Powinna być urozmaicona i dostarczać błonnika. Z uwagi na częste występowanie refluksu żołądkowo-przełykowego, zwraca się uwagę na to, by pokarmy były lekko przyprawione, niekwaśne, nietłuste i niepikantne. Spożywanie posiłków powinno odbywać się małymi porcjami, dostarczanymi regularnie, kilka razy na dzień. Najlepiej gdy są dobrze rozdrobnione, ponieważ dziecko może ujawniać zaburzenia żucia i połykania. Ze względu na możliwość ujawnienia się osteopenii, w diecie dziecka nie może zabraknąć zdrowego nabiału, stanowiącego źródło wapnia, jak np. mleko, jogurty, serki. Czasem może okazać się konieczne założenie sondy do żołądka i karmienie przez nią. Jeśli występują alergie i nietolerancje pokarmowe - dziewczynka powinna być skonsultowana przez doświadczonego gastroenterologa i dietetyka.

Oprócz wymienionych metod leczniczych, istotna jest farmakoterapia. Za pomocą leków leczymy napady drgawek i padaczki. Są one dobierane indywidualnie do pacjentki. W razie pobudzenia stosuje się w małych dawkach risperidon (Rispolept,) lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (Asertin, Luxeta, Fluoksetyna, Prozac, Aurex). W przypadku problemów ze snem, wykorzystuje się melatoninę, czasem w połączeniu z hydroksyzyną (Hydoxyzinum, Atarax) lub difenhydraminą. 

Skolioza i powikłania spastyczności mięśni, jest leczona specjalistycznie, czasem też konieczne jest ustalenie leczenia operacyjnego z ortopedą i anestezjologiem. Dziecko powinno być pod opieką kardiologa, wówczas gdy występują u niego zaburzenia przewodzenia w sercu. Może być konieczne wszczepienie rozrusznika serca lub rozważenie leczenia farmakologicznego lekiem z grupy beta-blokerów.

Aby lepiej zrozumieć samą chorobę i zobaczyć jak ona wygląda, warto obejrzeć film dokumentalny z udziałem Julii Roberts, pt. „Milczące Anioły”. 

PS. Dziękuję Agacie, za udostępnienie zdjęć jej Córki. A o tym, co u nich słychać przeczytacie na blogu: 

ORetty!

Październik jest Miesiącem Świadomości Zespołu Retta, a symbolem solidności - purpurowa wstążka.

Opracowano na podstawie: 

1. Rett syndrome. NORD. 2015
2. Rett syndome. Orphanet. 2007
3. Hagberg B. i wsp., Eur. J. Paediatr. Neurol. 2002; 6: 293–297