Zespół Basilicata-Akhtar

Zespół MSL3, znany też jako zespół Basilicata-Akhtar to nowo odkryty zespół genetyczny, który wymaga szczególnej uwagi naukowej. Na chwilę obecną jest diagnozowany ekstremalnie rzadko, gdyż jego objawy nie są charakterystyczne i występują również w innych chorobach. W zaburzeniu tym obserwuje się całościowe opóźnienie rozwoju już od okresu niemowlęcego. U dzieci pojawia się niskie napięcie mięśniowe (hipotonia) oraz wynikające z tego trudności w karmieniu i mówieniu. Większość pacjentów jest w stanie chodzić, ale chód jest chwiejny i niepewny. Ponadto, poruszanie się ogranicza spastyczność, czyli zwiększone napięcie mięśniowe. Ponadto u dzieci występują dymorficzne rysy twarzy, a także łagodne wady szkieletowe w obrębie dalszych odcinków kończyn. Zespół Basilikata-Akhtar w równym stopniu dotyczy dziewczynek i chłopców.

Zespół zawdzięcza swój eponim dwóm biolożkom z Instytutu Immunologii i Epigenetyki Maxa Planka we Freiburgu, które odkryły przyczyny tego zaburzenia. Głównym zainteresowaniem Marii Felicii Basilicata i Asify Akhtar, była regulacja chromatyny. Mechanizmy regulujące chromatynę utrzymują tożsamość i funkcję każdej komórki, a ich nieprawidłowa regulacja może prowadzić do wad rozwojowych. W przypadku zespołu Basilicata-Akhtar do zaburzeń tych doprowadzają warianty patogenne genu MSL3, dziedziczone w sposób sprzężony z chromosomem X.

Synonimy:

• ang. Basilicata-Akhtar sindrome - zespół Basilicata-Akhtar,
• ang. MLS3 syndrome - zespół MLS3.

Numery w klasyfikacjach

OMIM	ORPHA	ICD-10
301032	-	-

Rozpowszechnienie:

Dokładne rozpowszechnienie zespołu Basilicata-Akhtar jest nieznane, ponieważ dopiero od niedawna poznano jego przyczynę genetyczną (od roku 2018). Dotychczas opisanych zostało około 50 przypadków na całym świecie, ale jest to liczba zaniżona z uwagi na trudności diagnostyczne. W Polsce wiadomo o dwóch dzieciach z tym rozpoznaniem [na rok 2022].

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyną zespołu Basilicata-Akhtar są mutacje w genie MSL3, który koduje białko o skomplikowanej nazwie: Male-Specific Lethal Complex Subunit 3. Kompleks MSL pośredniczy w tzw. acetylacji lizyny-16 histonu H4 (H4K16ac) i odgrywa kluczową rolę jako modulator epigenetyczny u much i ssaków.

Mutacje najczęściej pojawiają się przypadkowo, czyli bez przyczyny i niespodziewanie. Skutkiem mutacji jest wytwarzanie nieprawidłowego białka MSL3, co ma negatywny wpływ na tworzenie się innych ważnych białek, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Dotyczy to nieprawidłowości w regulacji mechanizmów epigenetycznych, kontrolujących funkcje genów kluczowych dla rozwoju embrionalnego człowieka. U pacjentów z zespołem MSL3 same geny warunkujące rozwój pozostają nienaruszone, ale "program" epigenetyczny, który precyzyjnie określa sposób "dostrajania" informacji genetycznej, jest osłabiony - czyli zaburzony. Doprowadza to do opóźnienia w rozwoju wielu narządów, w tym mózgu.

Gen MSL3 znajduje się na chromosomie X (locus Xp22.2) i jest dziedziczony w sposób sprzężony z chromosomem płci. Mutacje są wykrywane dzięki sekwencjonowaniu całoegzomowemu, a potwierdzane przez sekwencjonowanie Sangera.

Hubert z zespołem Basilicata-Akhtar @uniquehubi

Objawy zespołu

Określenie spektrum objawów zespołu Basilicata-Akhtar było możliwe dzięki analizie opisanych przypadków. Jednakże z powodu ograniczonej liczby zdiagnozowanych osób i rozbieżności między opisanymi przypadkami, zauważono, że nie każda osoba z zespołem będzie miała takie same objawy, a ich nasilenie okazuje się zmienne. Objawy, które mogą sugerować rozpoznanie zespołu, obserwowane są już w okresie noworodkowo-niemowlęcym i obejmują:

• obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia mięśniowa),
• trudności w karmieniu we wczesnym dzieciństwie (słabe ssanie i połykanie, wynikające z hipotonii mięśniowej) 
• opóźnienie w nabywaniu umiejętności poznawczych, kamieni milowych rozwoju ruchowego, chodzenia oraz mowy. 

Nie są one charakterystyczne, ponieważ mogą dotyczyć pacjentów z wieloma innymi zespołami genetycznymi lub zaburzeniami rozwojowymi wynikającymi np. z powikłań okołoporodowych.

Ponadto u pacjentów obserwowano zaburzenia behawioralne, ze spektrum autyzmu, spastyczność z hiperrefleksją. Ponadto obserwowano zaburzenia karmienia, którym towarzyszył refluks żołądkowo-przełykowy i zaparcia. U niektórych dzieci występowały także anomalie szkieletowe, w tym krótkie dłonie i stopy z pojedynczą fałdą, klatka piersiowa lejkowata lub kurza oraz koślawość kolan, palce stożkowate lub płaskostopie.

W badaniach neuroobrazowych, u większości pacjentów nie stwierdzano zmian. Jednakże niekiedy uwidaczniono niespecyficzne anomalie istoty białej lub powiększone komory mózgu. 

Cechy dymorficzne zespołu Basilicata-Akhtar są zmienne. Najczęściej jednak obejmują one:

• gęste włosy, 
• makrocefalię (wielkogłowie)/brachycefalię (krótkogłowie), 
• zmarszczki nakątne, 
• hiperteloryzm oczny (szeroko rozstawione oczy), 
• dolnoskośne ustawienie szpar powiekowych, 
• szeroki lub płaski grzbiet nosa, 
• odwrócone nozdrza, 
• skierowane do dołu kąciki ust,
• nisko osadzone lub dysplastyczne uszy. 

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną, zespół Basilicata-Akhtar jest niewyleczalny. Proponowane są jednak terapie objawowe i podtrzymujące, w celu zredukowania liczby powikłań. Zalecana jest również regularna obserwacja stanu pacjenta. Po postawieniu diagnozy, pacjenta należy skierować do: 

• okulisty dziecięcego (częste zaburzenia narządu wzroku, zapobieganie niedowidzeniu),
• otolaryngologa dziecięcego (ubytek słuchu powinien być wcześnie leczony aparatami słuchowymi lub implantami ślimakowymi),
• gastroenterologa (pod kątem problemów z odżywianiem i choroby refluksowej przełyku),
• nefrologa (USG nerek; wczesne wykrywanie nieprawidłowości budowy układu moczowego, które mogą predysponować do infekcji dróg moczowych i/lub późniejszego uszkodzenia nerek; może być wskazane leczenie profilaktyczne i obserwacja przez specjalistę nefrologa), 
• ortopedy (ocena układu kostnego pod kątem wad rozwojowych, które mogą wymagać leczenia ortopedycznego),
• neurologa (regularne obserwacje neurorozwojowe i neurologiczne, ponieważ opóźnienie rozwoju, nieprawidłowości behawioralne, zaburzenia ruchowe i napady padaczkowe przyczyniły się najbardziej do obciążenia chorobą),
• fizjoterapeuty i terapeuty wspomagania rozwoju poprzez rehabilitację ruchową i terapię zajęciową.

Terapie epigenetyczne

Dzięki odkryciu mutacji w genie MSL3 prowadzących zaburzeń regulacji mechanizmów epigenetycznych istotnych dla rozwoju embrionalnego genów, otworzyły się nową ścieżkę dla przyszłych terapii epigenetycznych w hodowli komórkowej. Z teoretycznego punktu widzenia, mogłyby one złagodzić przebieg i nasilenie objawów zespołu Basilicata-Akhtar. Naukowcy z Freiburga przetestowali substancje, które zwiększają acetylację w komórkach. Są one stosowane jako leki przeciwnowotworowe - inhibitory deacetylazy histonowej (mocetinostate, panobinostat, trichostatian A). Zostały one podane do komórek ze zmutowanym genem MSL3 i zauważono poprawę w leczonych laboratoryjnie komórkach – zarówno na poziomie molekularnym, jak i komórkowym.

Opracowano na podstawie:

1. Basilicata, M. F., Bruel, A. L., Semplicio, G., Valsecchi, C. I. K., Aktaş, T., Duffourd, Y., ... & Akhtar, A. (2018). De novo mutations in MSL3 cause an X-linked syndrome marked by impaired histone H4 lysine 16 acetylation. Nature genetics, 50(10), 1442-1451.
2. Brunet, T., McWalter, K., Mayerhanser, K. et al. Defining the genotypic and phenotypic spectrum of X-linked MSL3-related disorder. Genet Med 23, 384–395 (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-020-00993-y
3. https://omim.org/entry/301032?search=chromosome%3AX&highlight=X
4. https://msl3.org/msl3-syndrome/
5. https://www.mpg.de/12281192/scientists-discover-cause-of-rare-syndrome