Zaburzenia metabolizmu surfaktantu - przyczyna niewydolności oddechowej noworodków

Pierwszy oddech jest naturalnym odruchem noworodka na zmiany jakie zachodzą po jego przyjściu na świat. Powoduje pełne rozprężenie się klatki piersiowej dziecka, a także wytworzenie się ujemnego ciśnienia w jamie opłucnej, w której znajdują się płuca. Co ciekawe, pojemność pierwszego oddechu noworodka to zaledwie 50 mililitrów, czyli mniej więcej tyle ile ma niepełna filiżanka klasycznego espresso! Warunkiem prawidłowego oddychania dziecka, które co dopiero przyszło na świat, jest surfaktant płucny (ang. Surface Active Agent, surfactant). Surfaktant, to substancja znajdująca się w pęcherzykach płucnych noworodków donoszonych, która zapobiega ich zapadaniu, czyli "nieprawidłowemu sklejaniu" się po wydechu. Z każdym kolejnym oddechem, płuca noworodka zwiększają swoją objętość, co wynika z ich rozprężenia oraz wydalenia z pęcherzyków płucnych płynu owodniowego, który znajdował się w nich przez cały okres prenatalny [1]. Niestety, niekiedy dzieje się tak, że pula surfaktantu płucnego jest niewystarczająca, a wtedy pęcherzyki płucne sklejają się i zapadają, przez co proces oddychania i wymiany gazowej zostaje utrudniony. Na skutek niewydolności oddechowej, organizm dziecka nie jest wystarczająco utlenowany, co zagraża życiu. Niedobór surfaktantu obserwowany jest zwykle u wcześniaków, ale również u noworodków donoszonych - jako wynik mutacji genetycznych wywołujących zaburzenia metabolizmu surfaktantu.

Synonimy:

• ang. Surfactant dysfunction - zaburzenie/dysfunkcja surfaktantu,
  
• ang. Surfactant metabolism dysfunction - zaburzenia/dysfunkcje metabolizmu surfaktantu.
  

 
Podtypy:

• SMDP1: Neonatal acute respiratory distress due to surfactant protein B deficiency (Neonatal acute respiratory distress due to SP-B deficiency)
• SMDP2: Interstitial lung disease due to surfactant protein C deficiency (Interstitial lung disease due to SP-C deficiency), Chronic respiratory distress with surfactant metabolism deficiency
• SMDP3: Interstitial lung disease due to ABCA3 deficiency
• SMDP4: Hereditary pulmonary alveolar proteinosis
• SMDP5: Hereditary pulmonary alveolar proteinosis 

Numery w klasyfikacjach:

OMIM	ORPHA	ICD-10
SMDP1: 265120 SMDP2: 610913 SMDP3: 610921 SMDP4: 300770 SMDP5: 614370	217563 440392 217566 440402  264675 264675	P28.0 J84.8 J84.8 J84.0 J84.0

 

Rozpowszechnienie:

Częstość występowania zaburzeń metabolizmu surfaktantu jest nieznana. Oszacowano jedynie rozpowszechnienie SMDP1, który pojawia się w przypadku 1 : 1000 000 żywych urodzeń [2].

Przyczyny i dziedziczenie

Wrodzone zaburzenia metabolizmu surfaktantu, to grupa heterogennych pod względem genetycznym chorób, które skutkują wystąpieniem niewydolności oddechowej u noworodków donoszonych lub niemowląt. W bazie OMIM opisanych zostało pięć typów zaburzeń metabolizmu surfaktantu:

 

PODTYP	GEN	LOCUS	DZIEDZICZENIE
SMDP1	SFTPB	2p11.2	AR
SMDP2	SFTPC	8p21.3	AD
SMDP3	ABCA3	16p13.3	AR
SMDP4	CSF2RA	Xp22.33	X
SMDP5	CSF2RB	22q12.3	AR

AR - autosomalne recesywne; AD - autosomalne dominujące; 

X - sprzężone z chr. X [2,3,4,5,6,7]

 

Każdy z wymienionych genów zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania surfaktantu płucnego.

Gen SFTPB warunkuje prawidłowe wytwarzanie białka B surfaktantu (ang. surfactant protein-B, SP-B), którego zadaniem jest rozprowadzenie surfaktantu na powierzchni płuc, by zmniejszyć ich napięcie powierzchniowe. SFTPB bierze też udział w tworzeniu ciał lamelarnych (blaszkowatych) - struktur komórkowych, w których znajdują się fosfolipidy i białka tworzące surfaktant [2][3]. Mutacje SFTPB są przyczyną niedoboru lub całkowitego braku dojrzałego białka SP-B, a także mogą doprowadzić do nieprawidłowości w przetwarzaniu białka SP-C, co skutkuje brakiem dojrzałego SP-C oraz akumulowaniem się jego nieprzetworzonych form. Zmiany w strukturze wspomnianych białek są widoczne w zaburzonej funkcji surfaktantu płucnego, przez co obserwuje się wzmożone napięcie powierzchniowe pęcherzyków płucnych, co stanowi przyczynę niewydolności oddechowej [2].

 

SFTPC, odpowiada za produkcję białka C surfaktantu płucnego (ang. surfactant protein-C, SP-C). Podobnie jak SP-B, uczestniczy w rozprowadzaniu surfaktantu na powierzchni płuc. Mutacje SFTPC skutkują zmniejszoną produkcją lub całkowitym brakiem dojrzałych białek SP-C. Niewystarczająca ilość oraz zaburzona kompozycja białek surfaktantowych doprowadza do osłabienia jego funkcji. Ponadto sugeruje się, że nieprawidłowo przetworzone SP-C formują się trójwymiarowo i gromadzą w komórkach płuc, co może wywołać odpowiedź komórkową doprowadzającą do uszkodzenia i śmierci komórki. Uszkodzenie komórek może zaburzyć produkcję i uwalnianie surfaktantu [2][4].

ABCA3 zawiera instrukcje dla wytwarzania białka znajdującego się w błonie otaczającej ciałka lamelarne. Białko to transportuje fosfolipidy do ciałek, w których tworzy się surfaktant. Białko kodowane przez gen ABCA3 prawdopodobnie bierze też udział w tworzeniu się samych ciałek lamelarnych. Mutacje tego genu skutkują brakiem lub osłabieniem funkcji kodowanego białka, zatem transport fosolipidów do ciałek lamelarnych, a także tworzenie się tych ciałek jest niewystarczające, co jest przyczyną nieprawidłowego przetwarzania SP-B i SP-C. Surfaktant jest wówczas niewłaściwie skomponowany i nie spełnia swojej funkcji [2][5].

Pozostałymi genami związanymi z zaburzeniami metabolizmu surfaktantu są: CSF2RA i CSF2RB. Gen CSF2RA koduje białko należące do rodziny receptorów cytokin, którego zadaniem jest "kontrolowanie" wytwarzania, różnicowania i funkcjonowania granulocytów i makrofagów [6][7]. Natomiast mutacje genu CSF2RB są odpowiedzialne za proteinozę pęcherzyków płucnych [8][9].

 

Zmiany w radiogramach noworodka z niedoborem ABAC3 w pierwszym dniu życia i po pierwszym miesiącu życia [10]

 

Objawy i diagnostyka

Zaburzenia metabolizmu surfaktantu to choroby płuc, które poprzez zapadanie się pęcherzyków płucnych i trudności w oddychaniu, doprowadzają do niewydolności oddechowej. Skutkiem niewydolności oddechowej jest niewystarczające zaopatrzenie organizmu w tlen, co określa się niedotlenieniem. Objawy zaburzeń metabolizmu surfaktantu są różnorodne, a ich nasilenie jest zmienne. W najcięższych postaciach dochodzi do zespołu zaburzeń oddechowych u noworodka (nag. infant respiratory distress syndrome, IRDS). Pojawiają się wówczas poważne trudności w oddychaniu (duszność) i dzieci i nie są w stanie pozyskać wystarczającej ilości tlenu. Niewystarczające utlenowanie krwi i tkanek może doprowadzić do uszkodzenia mózgu i ważnych narządów. W ciężkiej postaci zaburzeń metabolizmu surfaktantu, większość dzieci nie przeżywa dłużej niż kilka miesięcy. Postacią taką jest niedobór SP-B, czyli ostra noworodkowa niewydolność oddechowa związana z niedoborem białka B surfaktantu. W przypadku niedoboru białka C surfaktantu oraz ABCA3 objawy mogą być różnie nasilone - od niewydolności oddechowej, po łagodne zaburzenia oddychania [2].

 

Łagodniejsze postacie choroby przebiegają ze stopniowym pogłębianiem się zaburzeń oddychania u dzieci i dorosłych. Osoba chora ma przyspieszony oddech (tachypnoe), obniżone stężenie tlenu we krwi (hipoksemia), a także niewystarczające przybieranie na wadze i wzroście (opóźnienie rozwoju).

 

TYP	OBJAWY	MOŻLIWOŚCI LECZENIA
SMDP1	- dzieci zwykle urodzone w terminie, - zaburzenia oddychania rozwijają się już w pierwszych godzinach po porodzie, - niewydolność oddechowa z proteinozą pęcherzyków płucnych, - niekorzystne rokowanie, zgon następuje nawet w wieku kilku miesięcy życia	Niedobór surfaktantu B generalnie nie odpowiada na terapię surfaktantem, chociaż niektórzy pacjenci mogą wykazywać pewną początkową odpowiedź. Obserwowano korzyści terapeutyczne po przeszczepie płuc [3]
SMDP2	- objawy niewydolności rozwijają się w kilka tygodni po urodzeniu, możliwe zdiagnozowanie dopiero w wieku kilku lat, - często choroba śródmiąższowa płuc u matki, - nietolerancja wysiłku, kaszel, duszność, - śródmiąższowe zapalenia płuc, zwłóknienia	Korzyści po leczeniu hydrochlorochiną, kortykosterydami, płukaniem całych płuc i azatiopryny [4]
SMDP3	- niewydolność oddechowa już w pierwsze dobie życia, - cechy śródmiąższowego zapalenia płuc, - proteinoza pęcherzyków płucnych, - rozwija się nadciśnienie płucne, - spokrewnienie rodziców może zwiększać ryzyko SMDP3 u dziecka [5]
SMDP4	- proteinoza pęcherzyków płucnych, - ostra niewydolność oddechowa w pierwszych miesiącach życia spowodowana infekcją, - postępujące zaburzenia oddychania i zahamowanie rozwoju	Próby leczenia z wykorzystaniem przeszczepu szpiku kostnego [7]
SMDP5	- proteinoza pęcherzyków płucnych, - różny okres wystąpienia pierwszych objawów, nawet po 30. roku życia, - narastające zaburzenia oddychania, nietolerancja wysiłku [9]

 

Do powikłań zaburzeń metabolizmu surfaktantu zaliczamy nadciśnienie płucne i przerost prawej komory. Ma to związek ze stale występującą dusznością, hipoksją i "przetrenowaniem" naczyń płucnych oraz prawej komory, gdyż naczynia i serce próbując "nadrobić" straty związane z hipoksemią. Ściany naczyń płucnych pogrubiają się i bardziej kurczą, co zwiększa opór naczyniowy, przez co prawa komora serca musi bardziej pracować, by przepompować krew do płuc. Głównym objawem nadciśnienia płucnego jest nietolerancja wysiłku i omdlenia.

W diagnostyce zaburzeń metabolizmu surfaktantu niezbędne est badanie fizykalne, a także wykonanie badań gazometrycznych krwi. Ponadto aby ocenić stan płuc zlecane jest zdjęcie rentgenowskie płuc i tomografia komputerowa klatki piersiowej. Uzupełnieniem diagnozy jest wynik z biopsji tkanki płucnej oraz wynik badań genetycznych.

 

Możliwości leczenia

Nie ma leczenia przyczynowego dla zaburzeń metabolizmu surfaktantu płucnego. Postępowanie skupia się na zapewnieniu drożności dróg oddechowych i poprawie wentylacji płuc. Kluczowa jest także profilaktyka infekcji układu oddechowego.

SMDP1 - proteinoza pęcherzyków płucnych [11]

 

Jak wspomniano wcześniej, suplementacja surfaktantu jest nieskuteczna w SMDP1. Obserwowano pozytywne skutki terapeutyczne po przeszczepie płuc [3]. 

 

Ponadto, wdrażane jest standardowe postępowanie jak w niewydolności oddechowej. Początkowo stosuje się tlenoterapię bierną, a gdy jest nieskuteczna, wówczas pacjent musi być zaintubowany i podłączony do respiratora, w celu wentylacji mechanicznej płuc [3][4][5]. Prowadzona jest wówczas rehabilitacja klatki piersiowej. U niektórych pacjentów stosuje się także metody natleniania pozaustrojowego jak ECMO [5]. Wykorzystuje się także kortykoterapię oraz antybiotyki w zależności od infekcji. Pewne korzyści zanotowano po leczeniu hydroksychlorochiną (SMDP2), jednakże w przeszłości wykazano, że hydroksychlorochina hamuje wewnątrzkomórkowe przetwarzanie prekursora surfaktantu białka C [4]. W przypadku SMDP4 próbowano przeszczepu szpiku kostnego, jednak nie udało się ocenić jego skuteczności, gdyż pacjent zmarł z powodu infekcji [7].

Opracowano na podstawie:

1. Bręborowicz GH, Położnictwo i ginekologia, Wydawnictwo lekarskie PZWL, Warszawa 2007, Tom I, s. 525-530
2. Surfactant dysfunction. MedlinePlus: https://medlineplus.gov/genetics/condition/surfactant-dysfunction/#resources
3. SMDP1. OMIM: https://www.omim.org/entry/265120?search=surfactant%20dysfunction&highlight=dysfunction%20surfactant
4. SMDP2. OMIM: https://www.omim.org/entry/610913?search=surfactant%20dysfunction&highlight=dysfunction%20surfactant
5. SMDP3. OMIM: https://www.omim.org/entry/610921?search=surfactant%20dysfunction&highlight=dysfunction%20surfactant
6. CSF2RA colony stimulating factor 2 receptor subunit alpha [Homo sapiens (human)]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1438?_ga=2.58095081.2112852372.1611743665-1795992619.1609003458
7. SMDP4. OMIM: https://www.omim.org/entry/300770?search=surfactant%20dysfunction&highlight=dysfunction%20surfactant
   
8. CSF2RB colony stimulating factor 2 receptor subunit beta [Homo sapiens (human)]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1439?_ga=2.58095081.2112852372.1611743665-1795992619.1609003458
9. SMDP5. OMIM: https://www.omim.org/entry/614370?search=surfactant%20dysfunction&highlight=dysfunction%20surfactant
10. AlAnazi A, Epaud R, Heena H, de Becdelievre A, Miqdad AM, Fanen P. The most frequent ABCA3 nonsense mutation -p.Tyr1515* (Y1515X) causing lethal neonatal respiratory failure in a term neonate. Ann Thorac Med. 2017 Jul-Sep;12(3):213-215. doi: 10.4103/atm.ATM_386_16. PMID: 28808495; PMCID: PMC5541971.
11. Inwald, David & Brown, K & Gensini, Francisco & Malone, M & Goldman, A. (2004). Open lung biopsy in neonatal and paediatric patients referred for extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Thorax. 59. 328-33. 10.1136/thx.2003.010793.