poniedziałek, 6 maja 2019

Zespół NISCH

NISCHS to niezmiernie rzadko występujący zespół chorobowy o podłożu genetycznym, dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. W akronimie NISCH zawierają się główne składowe zespołu: N-eonatal, I-chtiosis, S-clerosis CH-olangitis, co oznacza: zespół noworodkowej rybiej łuski i stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Jak nazwa wskazuje, początek objawów przypada na okres noworodkowy. Jednymi z pierwszych oznak zespołu są zmiany skórne pod postacią rybiej łuski, przerzedzenia włosów na głowie, łysienia bliznowaciejącego, a także wynikająca z niedrożności przewodów żółciowych żółtaczka. Na chwilę obecną zespół NISCH jest niewyleczalny, ale możliwe jest wdrożenie leczenia objawowego - w tym właściwa pielęgnacja skóry, obniżanie aktywności enzymów wątrobowych, udrożnienie przewodów żółciowych, a w sytuacjach uzasadnionych - przeszczep wątroby.

Synonimy:
  • ang. Ichthyosis-hypotrichosis-sclerosing cholangitis syndrome, IHSC - zespół rybia łuska-hipotrychoza- stwardniające zapalenie dróg żółciowych,
  • ang. NISCH syndrome - zespół NISCH

Numery w klasyfikacjach:

OMIM
ORPHA
ICD-10
ICD-11: DB96.2Y

Rozpowszechnienie: mniej niż 1 : 1000 000. Do roku 2017 opisano piętnaście przypadków zespołu NISCH - w niespokrewnionych rodzinach: marokańskich, szwedzkiej, szwajcarskiej, tureckiej, irańskiej pochodzenia kurdyjskiego, a także indyjskiej.

Przyczyny i dziedziczenie
Zespół NISCH spowodowany jest mutacjami w genie CLDN1, który koduje białko połączenia ścisłego - klaudynę-1 (ang. claudin-1). Gen CLDN1 zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 3, w pozycji 27-28 (3q27-q28).

Klaudyna-1 jest swoistym dla wątroby białkiem, które tworzy ścisłe połączenia międzykomórkowe ang. tight junctions. Skutkiem zaburzeń ekspresji klaudyny-1 jest utrudnienie transportu przezbłonowego kwasów żółciowych. Brak ekspresji tego białka zwiększa przepuszczalność komórek nabłonka dróg żółciowych dla kwasów zółciowych, co prowadzi do ich uszkodzenia. Niedoborem pośrednio zaburzającym funkcjonowanie klaudyny-1 jest deficyt białka TJP2 ang. tight junction protein-2, który jest przyczyną postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej typu 4.

Mutacje CLDN1 są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. O dziedziczeniu recesywnym mówimy wtedy, gdy dana osoba dziedziczy od obojga rodziców dwie zmienione kopie tego samego genu. Po jednej kopii otrzymuje od każdego rodzica. Zatem choroba występuje tylko wtedy, gdy obydwa wadliwe geny zostaną przekazane potomkowi. Odziedziczenie jednej zmienionej kopii genu i jednej prawidłowej oznacza, że dziecko najprawdopodobniej nie będzie miało cech choroby, ale będzie nosicielem wadliwego genu i może go przekazać później swojemu potomstwu. Prawidłowa kopia genu równoważy deficyty warunkowane przez kopię uszkodzoną. Przekazanie zdrowej kopii lub uszkodzonej to zjawisko losowe – może nastąpić, ale nie musi. Istnieje 25% ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku i jego zachorowania, jeżeli oboje rodziców posiadają i przekażą mu zmieniony gen. Jest też 75% szans na to, że dziecko nie będzie miało objawów choroby. Co jeszcze ważne, mamy 50% prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma od rodziców tylko jedną kopię zmienionego genu, a wtedy będzie nosicielem wady, ale bez objawów choroby. Dziecko może też odziedziczyć obie prawidłowe kopie od każdego z rodzica, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem – na co jest 25% szans. Trzeba wiedzieć, że takie ryzyko występuje w każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.

Objawy i diagnostyka
Pierwsze objawy zespołu NISCH są obecne w okresie noworodkowo-niemowlęcym. Przebieg choroby i nasilenie objawów są zmienne osobniczo. Pojawiająca się rybia łuska, charakteryzuje się występowaniem obszarów skóry nadmiernie zrogowaciałej z tworzeniem się hiperkeratotycznych nawarstwień z dachówkowato ułożonymi łuskami. Złuszczające się "łuski" są koloru białego i nie ma ich w miejscach fałdowań skóry. Skóra pacjentów z zespołem NISCH jest sucha, co określa się jako kseroza. Ponadto obserwuje się hipotrichozę skóry głowy, czyli skąpe owłosienie, a także łysienie bliznowacjejące oraz przerzedzone rzęsy i brwi.

Wszystkie osoby z zespołem NISCH mają stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Jest ono obecne już u noworodków. Przebiega z żółtaczką i świądem skóry (z powodu wysokich wartości GGTP i fosfatazy alkalicznej), stolcami acholicznymi (odbarwione gliniaste stolce o nieprzyjemnym zapachu, z dużą ilością niewchłoniętych kwasów tłuszczowych), powiększeniem wątroby (hepatomegalia) i cholestazą biochemiczną (wysokie wartości parametrów biochemicznych wynikających ze stanu zapalnego dróg żółciowych). Stwardniające zapalenie dróg żółciowych przypomina objawy zarośnięcia dróg żółciowych. Chorobie wątroby mogą towarzyszyć: nadciśnienie wrotne, niedrożność dróg żółciowych zewnątrz i wewnątrzwątrobowych oraz powiększenie śledziony (splenomegalia). Zwłóknienie wątroby prowadzi do jej marskości. Należy wspomnieć, że zaburzenia wątrobowe mają  zmienną ekspresję, począwszy od postępującej choroby powodującej niewydolność wątroby do regresji cholestazy (wycofania się).

Dodatkowymi objawami zespołu NISCH są:
  • oligodoncja - wrodzony brak sześciu lub więcej zębów,
  • hipodontia  - brak co najmniej jednego zęba, ale mniej niż sześciu zębów,
  • dysplazja szkliwa - niedorozwój szkliwa zębów,
  • hipotyroksynemia - niski wolne T4 (fT4),
  • erytrodermia - zaczerwienienie skóry,
  • kolionychia - łyżeczkowate paznokcie.

W procesie diagnostycznym należy wziąć pod uwagę objawy kliniczne zespołu, a także cechy biochemiczne cholestazy:
  • wzrost poziomu gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) i fosfatazy alkalicznej (AP) ,
  • wzrost poziomu enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT), 
  • wzrost bilirubiny - żółtego barwnika żółci.
W rozmazie mikroskopowym krwi obwodowej pacjentów z zespołem NISCH obserwuje się także charakterystyczne zmiany, jak wakuolizacja leukocytów, a dokładniej obecność wtrętów wakuolarnych w obrębie eozynofilów.

Ponadto, charakterystyczny jest obraz histologiczny dróg żółciowych. Aby uzyskać próbkę do badania konieczna jest biopsja wątroby. W bioptatach stwierdza się duktopenię (zanik drobnych dróg żółciowych - 60% pacjentów), rozległe zwłóknienie i proliferację przewodów żółciowych.

Stwardniające zapalenie dróg żółciowych rozpoznawane jest podczas badania endoskopowo-radiologicznego, znanego jako cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP, ECPW). Podczas badania podawany jest kontrast do przewodów żółciowych, a następnie wykonywane są zdjęcia rentgenowskie okolic brzucha. Możliwe jest wtedy określenie, które przewody żółciowe są niedrożne i jeśli to wykonalne u danego pacjenta - założenia specjalnych protez przewodów żółciowych, aby ułatwić jej odprowadzenie. Dodatkowymi badaniami obrazowymi, pomagającymi określić stan wątroby są: ultrasonograficzne brzucha, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny. O potrzebie ich wykonania decyduje lekarz prowadzący.

Potwierdzeniem rozpoznania jest wynik badania genetycznego (mutacja w genie CLDN1). Diagnostyka różnicowa powinna obejmować m.in. zespół Dorfmana-Chanarina oraz inne postaci rybiej łuski.

Możliwości leczenia
Na chwilę obecną nie ma możliwości leczenia przyczynowego zespołu NISCH. Proponowane są indywidualnie ustalone działania wspierające i podtrzymujące zdrowie. W przypadku rybiej łuski kluczowa jest właściwa pielęgnacja skóry poprzez kąpiele, nawilżanie, natłuszczanie i złuszczanie naskórka. Wskazówki co do pielęgnacji skóry wg Foundation for Ichthyosis and Related Skin Types, Inc z Pensylwanii:
  1. Niektórym chorym pomagają kosmetyki zawierające mocznik, kwas mlekowy lub inne alfa-hydroksykwasy, bądź też czysta lanolina (łatwiejsza do rozprowadzenia po zmieszaniu z wodą).
  2. Warto nakładać kremy i balsamy na wilgotną skórę, ponieważ mają one tendencję do zatrzymywania wilgoci w skórze.
  3. Stosowanie lekkich pocierań kamieniem pumeksowym na wilgotną i rozmiękczoną pogrubiałą skórę może pomóc rozluźnić zrogowaciałą skorupę.
  4. Kremy i balsamy należy poddawać rozsądnej próbie, ponieważ niektóre produkty muszą być używane przez dwa lub trzy tygodnie, zanim zostaną zaobserwowane pierwsze efekty. Kosmetyki można najpierw przetestować na ograniczonym obszarze skóry, np. ramieniu lub nodze.
  5. Do kremu lub balsamu można dodać kilkadziesiąt gramów czystej gliceryny, dzięki czemu posmarowana skóra pozostanie na dłużej wilgotna. Zamawianie gliceryny w większych opakowaniach jest tańsze.
  6. W celu usunięcia łusek ze skóry głowy, warto nałożyć na nią balsam a następnie foliowy czepek. Najlepiej wykonać taki zabieg na noc. Rano trzeba umyć głowę sprawdzonym szamponem wykonując masaż i szczotkowanie włosów.
  7. Aby zniwelować charakterystyczny zapach ciała, chorzy z rybią łuską mogą stosować kąpiele z octem lub bardzo rozcieńczonym wybielaczem np. Clorox (dwie łyżeczki na około 4 litry wody/1 galon). Nieprzyjemny zapach wydaje się pochodzić od bakterii uwięzionych w martwych warstwach skóry.
  8. Dla niektórych chorych zakażenia bakteryjne skóry mogą stanowić duży problem. Aby temu zapobiec, pacjenci praktykują wyżej wymienione kąpiele z wybielaczem - dwie łyżeczki wybielacza na 4 litry wody. Ułatwieniem jest odmierzenie każdego litra wody, tak by móc określić stalą dawkę wybielacza np. na 20 litrów wody - 10 łyżeczek od herbaty wybielacza. 
  9. Częste kąpiele są wskazane, ponieważ woda ułatwia usuwanie suchej skóry i poprawia komfort. Niektórym osobom pomagają kąpiele solankowe (3%), z sodą oczyszczoną oraz płatkami owsianymi. Po każdej kąpieli należy zastosować emolient, balsam lub krem.
  10. W przypadku infekcji grzybiczych i drożdzakowych pachwin lub stóp, zaleca się nosić bawełnianą bieliznę i bawełniane skarpety. Dermatolog może przepisać leki na zakażenia drożdżakowe lub grzybicze. Problemy te wymagają kontroli medycznej.
  11. Pogrubiała łuska może czasem zawierać tak wiele czynników chorobotwórczych, że konieczna okazuje się antybiotykoterapia zlecona przez lekarza. Niektórzy ludzie przyjmują niskie dawki antybiotyków przez długi czas, aby kontrolować zakażenie.
  12. Jeśli stan pacjenta wymaga nałożenia bandaży, trzeba wybierać materiały nieprzylegające typu no-stick np. Peha-haft.
  13. U niektórych osób poprawa stanu skóry nastąpiła po wdrożeniu leków doustnych z retinoidami. Należy pamiętać, że takie leczenie musi być ściśle monitorowane przez lekarza, ponieważ występują poważne działania niepożądane.
  14. Naturalne włókna, takie jak wełna lub bawełna, są przewiewne i nie utrudniają parowania skóry. Niektóre osoby z rybią łuską uważają, że domieszki syntetyczne i sztuczny jedwab są drażniące dla skóry. 
  15. Klimatyzacja i ogrzewanie wysuszają skórę, szczególnie u małych dzieci. Świeże powietrze, wentylatory i nawilżacze powietrza okazują się bardziej komfortowe dla skóry.
  16. Dostępne są różne kombinezony i urządzenia chłodzące dla dzieci i dorosłych, którzy nie tolerują ciepła. Informacje o kombinezonach są udzielane przez Foundation for Ichthyosis and  related Skin Types: tutaj
  17. Promienie słoneczne są korzystne dla skóry z rybią łuską, jednakże zbyt długie przebywanie na słońce może okazać się niebezpieczne. Dlatego też zawsze warto korzystać z kremów do opalania, podczas przebywania na zewnątrz. Zaleca się kontrolowane kąpiele słoneczne.
  18. Leczenie ospy u pacjenta z rybią łuską ma pewne odrębności, dlatego też zanim dojdzie do infekcji, warto mieć ustalony sposób leczenia przez prowadzącego dermatologa i pediatrę (podanie acyklowiru, kąpiele owsiane, balsamy łagodzące świąd np. Aveeno; przeciwbólowo paracetamol). Korzystne jest również zaszczepienie dziecka przeciwko ospie.  
  19. Należy unikać stosowania kosmetyków maskujących objawy choroby takie jak np. zaczerwienie skóry. Przed zastosowaniem preparatu trzeba sprawdzić jego skład, czy nie zawiera pigmentu lub innych składników zmieniających koloryt skóry.
  20. W przypadku suchości oczu towarzyszącego chorym z rybią łuską, należy opracować  wraz z lekarzem indywidualną metodę radzenia sobie z problemem. Dermatolog powinien przepisać właściwe preparaty do pielęgnacji oczu.
  21. Zaleca się przeprowadzać regularne kontrole słuchu u laryngologa, z powodu możliwości zatkania kanałów słuchowych przez złuszczającą się skórę i woskowinę. Laryngolog powinien udzielić wskazówek jak prawidłowo oczyścić uszy (bez użycia patyczków).

W przypadku cholestazy zaleca się przyjmowanie kwasu ursodeoksycholowego np. Urosofalk, Proursan. Jego zadaniem jest zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych, a także GGTP i fosfatazy alkalicznej. Jeśli dochodzi do ostrego zapalenie dróg żółciowych, wówczas dołączana jest antybiotykoterapia.

Endoskopowe poszerzanie dróg żółciowych zarezerwowane jest dla tych pacjentów, u których występuje znaczne ich zwężenie. Procedura polega na balonikowaniu dróg żółciowych, czyli wprowadzaniu specjalnego balonika, napompowaniu go we właściwym miejscu i przeciągnięciu go poprzez zwężony przewód. Zadaniem balonika jest udrożnienie przewodu przez "rozepchanie" zwężenia. Drugim sposobem poszerzania dróg żółciowych jest ich protezowanie, czyli założenie tzw. stentów do zwężonego przewodu, które podtrzymują jego ścianki, aby się nie zwężały.

Przeszczepianie wątroby w przypadku pacjentów z zespołem NISCH jest zagadnieniem kontrowersyjnym. Z jednej strony to jedyna skuteczna metoda leczenia w przypadku niewydolności wątroby, a z drugiej transplantacja wątroby nie będzie miała wpływu na objawy pozawątrobowe zespołu NISCH. Nie leczy bowiem uszkodzenia ścisłych połączeń komórkowych między keratynocytami.

Ograniczona dostępność danych klinicznych i terapeutycznych, spowodowana niską liczebnością odnotowanych przypadków zespołu NISCH, nie pozwala na dokładne prognozowanie przebiegu choroby oraz rokowania krótko i długoterminowego.

Wsparcie merytoryczne, psychiczne i materialne dla pacjentów z rybią łuską zapewnia Fundacja Ichtiozis:




Opracowano na podstawie:
  1. Lipiński P, Jankowska I. Cholestasis with elevated serum gamma-glutamyl transpeptidase activity - an update. Pediatria Polska - Polish Journal of Paediatrics. 2018;92(4):412-416.
  2. Szepetowski SLacoste CMallet SRoquelaure BBadens CFabre A. NISCH syndrome, a rare cause of neonatal cholestasis: A case report. Arch Pediatr. 2017 Dec;24(12):1228-1234. doi: 10.1016/j.arcped.2017.09.016. Epub 2017 Nov 13.
  3. Youssefian, Leila & Vahidnezhad, Hassan & Saeidian, Amir & Sotoudeh, Soheila & Zeinali, Sirous & Uitto, Jouni. (2017). Gene-Targeted Next-Generation Sequencing Identifies a Novel CLDN1 Mutation in a Consanguineous Family With NISCH Syndrome. The American Journal of Gastroenterology. 112. 396-398. 10.1038/ajg.2016.533. 
  4. Kirchmeier, P. , Sayar, E. , Hotz, A. , Hausser, I. , Islek, A. , Yilmaz, A. , Artan, R. and Fischer, J. (2014), Novel mutation in the CLDN1 gene in a Turkish family with neonatal ichthyosis sclerosing cholangitis (NISCH) syndrome. Br J Dermatol, 170: 976-978. doi:10.1111/bjd.12724
  5. Małecka-Panas E, Daniel P: Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. www.mp.pl. 20.03.2014 Dostęp 4.052019
  6. Paganelli M, Stephenne X, Gilis A, Jacquemin E, Caude AH, Girard M, et al. Neonatal Ichthyosis and Sclerosing Cholangitis Syndrome: Extremely Variable Liver Disease Severity From Claudin-1 Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53:350–35
  7. Shah, Ira & Bhatnagar, Susmita. (2010). NISCH syndrome with hypothyroxinemia. Annals of hepatology. 9. 299-301. 
  8. Valla D. Neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis syndrome. Orphanet. April 2008
  9. Genome.jp: DISEASE: Neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis (NISCH) syndrome. Dostęp: 3.05.2019
  10. Feldmeyer L, Huber M, Fellmann F, Beckmann J, Frenk E, Hohl D: Confirmation of the Origin of NISCH Syndrome. Human Mutation. 27(5):408–410, 2006
  11. Hadj–Rabia S,  Baala L, Vabres P et all: Claudin-1 Gene Mutations in Neonatal Sclerosing Cholangitis Associated With Ichthyosis: A Tight Junction Disease. Gastroenterology 2004;127:1386 –1390
  12. Bellus GA.Ichthyosis, leukocyte vacuoles, alopecia, and sclerosing cholangitis. OMIM 2003-2015
  13. Pielęgnacja skóry pacjenta z rybią łuską: http://www.firstskinfoundation.org/skin-care-tips
  14. Kąpiele w przypadku rybiej łuski: http://www.firstskinfoundation.org/content.cfm/Ichthyosis/Bathing-Exfoliation/page_id/1452

Brak komentarzy:

Prześlij komentarz