Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu to rzadkie zaburzenie metabolizmu, które prawie wyłącznie dotyczy mężczyzn. Skutkiem wspomnianego niedoboru enzymatycznego jest przedwczesny rozpad erytrocytów, zwany hemolizą. Erytrocyty to czerwone ciałka krwi, a ich zadaniem jest m.in. transport tlenu i substancji odżywczych do wszystkich komórek organizmu. Jeśli dochodzi do ich hemolizy, wówczas drastycznie zmniejsza się liczba czerwonych krwinek, a organizm nie jest w stanie równie szybko ich wyprodukować. Kryzys ten określamy mianem anemii (niedokrwistości) hemolitycznej (w wyniku rozpadu, zniszczenia erytrocytów). Choroba jest niewyleczalna, ale można zapobiegać anemii hemolitycznej unikając przyjmowania określonych leków i produktów spożywczych. Należy wiedzieć, że nasilenie objawów może być skutkiem spożywania surowego bobu i wdychania pyłków unoszących się nad rośliną, co określane jest fawizmem (z łac. Vicia faba - bób).

Synonimy:

• ang. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
• ang. G6PD deficiency - niedobór G6PD

Rozpowszechnienie

Oszacowano, że na całym świecie żyje około 400 milionów ludzi z niedoborem G6PD. Najwięcej chorych odnotowano w Afryce, Azji, krajach Basenu Morza Śródziemnego i Bliskiego Wschodu. Mutacja odpowiadająca za fawizm występuje zaledwie u 0,1% Polaków.

Przyczyny i dziedziczenie

Opisano aż 400 wariantów genetycznych niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Przyczyną niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu są mutacje genu G6PD, który posiada instrukcje dla prawidłowego wywarzania tej dehydrogenazy. Skutkiem mutacji jest zmniejszenie wytwarzania dehydrogenazy (będzie jej za mało) lub też jej nieprawidłowe działanie, co wiedzie do obniżenia aktywności NADPH i deplecji glutationu (który ma właściwości przeciwutleniające).  Dehydrogenaza G6P uczestniczy w przemianach węglowodanów. Poprzez katalizowanie koenzymu NADPH, chroni też erytrocyty przed szkodliwymi cząsteczkami reaktywnych form tlenu, będącymi produktami ubocznymi reakcji zachodzących w komórkach. Glutation chroni czerwony barwnik krwi - hemoglobinę - i ściany komórkowe erytrocytów przed stresem oksydacyjnym.

  Czynniki takie jak:

• infekcje (wirusowe, bakteryjne; większe narażenie na posocznicę po urazie),
• leki i substancje chemiczne (acetanilid, cotrimoxazol, dapson, doxorubicyna, furazolidon, błękit metylenowy, moxifloxacyna, kwas nalidyksowy, naftalen, niridazol, nitrofuratoina, norfloxacyna, pamaquina, pentaquina, fenazopyridyna, fenylhydrazyna, prymachina - przeciwmalaryczny, rasburykaza, sulfacetamid, sulfanilamid, sulfapyrydyna, tiazolsulfon, błękit toluidynowy i trotyl),
• produkty spożywcze (bób i jego pyłek),

będą doprowadzały do zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu, które spowodują destrukcję erytrocytów i objawy anemii hemolitycznej.

Mutacja jest dziedziczona recesywnie, w sprzężeniu z chromosomem X. Zatem częściej chorują mężczyźni, gdyż niezwykle rzadko mogą wystąpić dwa nieprawidłowo zmienione chromosomy X u jednej kobiety. Córki nosicielki mutacji zawsze otrzymają mutację od matki, natomiast każdy z jej synów będzie dotknięty chorobą. W wielu przypadkach mutacja pojawia się de novo.

Co ciekawe, istnieją przypuszczenia, że mutacja może chronić niektórych przed malarią. Obniżenie funkcjonalnej dehydogenazy G6P wydaje się utrudniać wnikanie pasożyta (Plasmodium vivax) do czerwonych krwinek. Niedobór G6P występuje częściej w rejonach, gdzie jest wysokie zagrożenie malarią.

Objawy i diagnostyka

Początkowo niedobór G6P jest bezobjawowy, dopiero ekspozycja na czynniki ryzyka może doprowadzić do pierwszej manifestacji choroby. Czynnikami predysponującymi do wystąpienia reakcji hemolitycznej są wspomniane wyżej infekcje bakteryjne i wirusowe, przyjmowanie leków przeciwmalarycznych i antybiotyków. W  przypadku fawizmu, objawy są indukowane przez zjedzenie surowego bobu lub wdychanie jego pyłków. Zadziałanie czynnika spowoduje wystąpienie epizodu ostrej anemii hemolitycznej, którą początkowo można podejrzewać po zmianach behawioralnych, jak rozdrażnienie i senność. Do objawów sygnalizujących hemolizę zaliczamy:

• bladość skóry lub żółtaczkę (zażółcenie skóry i twardówek oczu, ciemny mocz),
• zmęczenie, osłabienie, 
• nagły wzrost temperatury ciała,
• nudności, wymioty, bóle i dyskomfort w brzuchu, 
• powiększenie śledziony,
• duszność i przyspieszenie akcji serca.

Pojawiają się one około 2-3 dni po narażeniu na czynnik ryzyka, a w przypadku spożycia bobu - wcześniej (nawet 24-48 godzin). Warto pamiętać, że niedobór dehydogenazy glukozo-6-fosforanowej, bywa przyczyną łagodnej do poważnej żółtaczki u noworodków. Ostra anemia hemolityczna u noworodków jest stanem zagrożenia życia. Jednakże wiele osób z tym zaburzeniem nigdy nie doświadczy objawów i nie będzie świadomym posiadania choroby.

Fawizm częściej występuje u dzieci i ma cięższy przebieg. Po około 24-48h od kontaktu z bobem - rośnie temperatura ciała, a dzieci stają się rozdrażnione, "niegrzeczne" lub wyciszone i senne. Dołączają się także nudności, biegunka i dolegliwości brzuszne, rzadko wymioty. Około 6 do 24 godzin zjedzeniu, można już zaobserwować ciemny mocz (od czerwonego, brązowego, po prawie czarny). Ponadto obserwuje się: bladość skóry, tachykardię, żółtaczkę, powiększenie wątroby i śledziony oraz stan podobny do wstrząsu hipowolemicznego (na skutek niedotlenienia tkanek spowodowanego nagłym spadkiem liczby erytrocytów). W bardzo rzadkich przypadkach notowana była przewlekła anemia hemolityczna, bez zadziałania czynnika wyzwalającego.

~~~~~~~~~~

Postawienie diagnozy opiera się na stwierdzeniu objawów klinicznych niedoboru G6P i połączeniu ich z czynnikiem wywołującym chorobę. W diagnostyce laboratoryjnej wykorzystuje się badanie morfologiczne i biochemiczne krwi (w tym poziom dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) oraz moczu (wysoka bilirubina) i inne, w zależności od potrzeb. Chorobę potwierdzają badania genetyczne. Należy jednak pamiętać, że posiadanie mutacji, nie przesądza o tym, że objawy wystąpią. Zatem w rodzinach dotkniętych chorobą, warto wykonać badania genetyczne w celu ustalenia nosicielstwa mutacji. Zalecana jest konsultacja genetyczna.

Różnicowanie:

• nabyta niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, 
• niedobór kinazy pirogronianowej, 
• niedokrwistość hemolityczna z przeciwciałami typu ciepłego,
• niedokrwistość hemolityczna z przeciwciałami typu zimnego,
• dziedziczna sferocytoza,
• anemia sierpowata.

Możliwości leczenia

Większość osób posiadających mutację G6PD nie wymaga leczenia. Należy unikać ekspozycji na czynniki wyzwalające ostrą anemię hemolityczną. Zanim zostaną wdrożone jakiekolwiek leki, trzeba sprawdzić, czy nie spowodują hemolizy u chorych z niedoborem DG6P. Jeśli epizod hemolityczny wywołał jakiś lek - należy go odstawić, co musi się odbywać pod kontrolą lekarską. W przypadku gdy przyczyną jest infekcja - wdraża się właściwe leczenie.

W sytuacji zaostrzenia, kiedy występują objawy wstrząsu, zaleca się stosowanie krótkotrwałej płynoterapii, a także transfuzje krwi (zwłaszcza u dzieci). Krew od dawców jest wówczas lekiem ratującym życie.

Żółtaczka noworodkowa powinna być leczona według obowiązujących procedur. Wykorzystuje się m.in. światłoterapię. W ciężkich przypadkach wykonywana jest transfuzja wymienna krwi lub osocza.

Opracowano na podstawie:
1. Genetics Home Refeence. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. 2017
2. National Organization for Rare Disorders. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. 2017